Dans une récente étude publiée sur Place de la recherche* serveur de préimpression et en cours d’examen au Portefeuille Nature journal, les chercheurs ont signalé l’activation et la maturation des cellules présentatrices d’antigène (APC) par des nanoparticules lipidiques (LNP).
Étude : Les nanoparticules lipidiques (LNP) induisent l’activation et la maturation des cellules présentatrices d’antigène chez les individus jeunes et âgés. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock
Deux vaccins contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) sont basés sur des LNP d’ARNm modifiés par des nucléosides. La plate-forme vaccinale à ARNm a été largement testée et s’est avérée efficace pour susciter des réponses humorales protectrices. L’effet immunostimulant des vaccins ARNm-LNP est dû à l’effet adjuvant intrinsèque du lipide ionisable qui peut déclencher une réponse inflammatoire. Néanmoins, les mécanismes sous-jacents à ces réponses restent pauvres.
L’âge influence les réponses immunitaires aux vaccins. Les diminutions liées à l’âge de l’immunité contre les agents pathogènes peuvent entraîner des taux de mortalité plus élevés suite à une infection chez les personnes âgées de 65 ans ou plus. Cela se reflète dans la pandémie de COVID-19, où les populations plus âgées (> 65 ans) sont beaucoup plus susceptibles de succomber à une infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2).
L’étude et les conclusions
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié les effets des LNP vides (eLNP), à savoir les LNP dépourvus de cargaison d’ARNm, sur les voies antivirales et la fonction immunitaire des cellules d’individus plus jeunes et plus âgés. Tout d’abord, l’effet des eLNP sur la maturation des cellules dendritiques (DC) a été évalué in vitro. Les monocytes de participants sains ont été traités avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages (GM-CSF) pendant 48 heures, suivi d’un traitement eLNP pendant 24 heures.
La fréquence des cellules exprimant le marqueur costimulateur et de l’antigène leucocytaire humain (HLA) a été évaluée dans les DC dérivées de monocytes traités par eLNP (MDDC) par rapport aux cellules non stimulées. Le traitement par eLNP a significativement régulé à la hausse la proportion de MDDC positifs au groupe de différenciation 40 (CD40). Les marqueurs de maturation MDDC étaient également élevés après le traitement eLNP. De plus, la production de cytokines, telles que l’interleukine (IL)-12, l’IL-21, l’interféron (IFN)-α et l’IFN-γ, a augmenté de manière significative après le traitement par eLNP.
Ensuite, les auteurs ont testé si l’eLNP pouvait induire la phosphorylation et l’activation du facteur régulateur de l’IFN 7 (IRF7) et de la kinase 1 de liaison au TANK (TBK1). À cette fin, des cellules mononucléaires du sang périphérique humain (PBMC) ont été stimulées avec eLNP pendant 15 minutes, 45 minutes, six heures et 25 heures, suivies d’une cytométrie en flux pour évaluer si eLNP peut induire et activer IRF7 dans les monocytes et les DC, mesuré par Phosphorylation d’IRF7 (pIRF7).
Il y avait une régulation à la hausse significative de pIRF7 à 45 minutes de stimulation dans DC 1 conventionnel (cDC1). En outre, les auteurs ont observé la phosphorylation de TBK7 après la stimulation des eLNP dans cDC1 et cDC2, indiquant que les eLNP peuvent activer les voies de signalisation IRF7 et TBK1. Ensuite, les PBMC d’adultes en bonne santé ont été stimulés avec des eLNP pendant 24 heures pour déterminer si une phagocytose se produirait à l’aide d’un in vitro dosage mesurant la fluorescence.
Les sous-ensembles cDC1 et cDC2 ont montré une fluorescence accrue lors de la stimulation avec des eLNP par rapport aux cellules non stimulées, suggérant une fonction phagocytaire supérieure. Les PBMC stimulés avec des eLNP pendant 6 à 24 heures ont montré l’induction du facteur de croissance transformant bêta 1 (TGFB1) après 24 heures, alors que l’induction du TGFB3 a commencé à six heures de stimulation et a augmenté de 24 heures. Notamment, les MDDC traités avec des eLNP pendant 24 heures ont montré une régulation négative de TGFB2.
Ensuite, les chercheurs ont évalué comment les eLNP affectent un système immunitaire âgé, et par conséquent, les 18 sujets ont été regroupés en jeunes et vieux. Les personnes âgées étaient en bonne santé et non fragiles. L’âge moyen des individus plus âgés et plus jeunes était de 73 et 30 ans. Les auteurs ont étudié les effets des eLNP sur la maturation et l’activation du système immunitaire inné dans cette cohorte d’adultes plus jeunes et plus âgés.
Les fréquences des types de cellules stimulées par eLNP n’étaient pas significativement différentes entre les individus plus jeunes et plus âgés. Les proportions de MDDC positifs pour CD40 et CD83 ont été significativement régulées à la hausse chez les donneurs plus âgés et plus jeunes après stimulation avec les eLNP. Les comparaisons intergroupes ont révélé une expression accrue de CD40 chez les donneurs plus jeunes, bien que statistiquement non significative.
Alors que les eLNP induisaient la maturation des MDDC chez les donneurs plus jeunes et plus âgés, les marqueurs de maturation étaient significativement plus faibles chez les individus plus âgés, mais les cytokines pro-inflammatoires étaient élevées. D’autres investigations ont indiqué que l’eLNP était immuno-stimulante chez les personnes âgées et pouvait donner une réponse vaccinale suffisante lorsqu’elle était combinée avec des antigènes.
Une stimulation de 24 heures des MDDC avec des eLNP a entraîné une diminution significative de la production de TGFB2 chez les donneurs plus jeunes que chez les individus plus âgés. De plus, il y avait une baisse substantielle de toutes les isoformes de TGFB chez les personnes âgées par rapport aux MDDC non stimulés du même groupe d’âge, ce qui contraste avec l’observation de niveaux de TGFB comparables chez les individus plus jeunes, quelle que soit la stimulation de l’eLNP.
conclusion
En résumé, l’étude a démontré que les eLNP provoquent la maturation et l’activation des monocytes et des DC et ont montré des différences spécifiques à l’âge dans la maturation et l’activation des sous-ensembles de PBMC et des MDDC. Les résultats ont également révélé la phosphorylation/activation de IR7 et TBK1 lors de la stimulation par eLNP. L’expression du TGFB était significativement élevée lors de la stimulation de l’eLNP dans les PBMC de donneurs plus âgés, alors que chez les individus plus jeunes, elle était réduite. Dans l’ensemble, l’étude a fourni des informations précieuses sur les mécanismes des LNP utilisés dans les vaccins COVID-19.
*Avis important
Place de la recherche publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
