La drépanocytose est une maladie extrêmement débilitante qui touche jusqu’à 40 % de la population des pays africains, les patients souffrant d’épisodes de douleur atroce, de lésions organiques et d’une espérance de vie réduite.
Cette maladie est causée par une mutation dans un gène qui fabrique l’hémoglobine, la protéine qui transporte l’oxygène dans les globules rouges, l’hémoglobine endommagée déformant la forme des globules rouges, provoquant des blocages douloureux et potentiellement mortels dans les vaisseaux sanguins.
Cependant, les scientifiques ont réalisé que l’augmentation de la production d’une forme saine de cette protéine (l’hémoglobine fœtale, qui n’est généralement produite que lorsque nous sommes dans l’utérus), pourrait constituer un traitement révolutionnaire pour ces patients.
Dans leur courant Modèles et mécanismes de maladies article, Mitchell Weiss et ses collègues du St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, États-Unis, ont enquêté sur un nouveau traitement prometteur qui est en cours de développement dans le laboratoire de Weiss et fonctionne en éditant des gènes pour activer la production de cette hémoglobine fœtale saine dans le rouge adulte cellules sanguines.
En testant le traitement sur des souris, les chercheurs ont découvert que même si les souris de laboratoire présentaient les symptômes de la drépanocytose, le gène de l’hémoglobine fœtale et l’ADN environnant n’étaient pas correctement configurés, ce qui rendait le traitement révolutionnaire à base de cellules souches inefficace, voire nocif pour les animaux. et soulevant des inquiétudes pour la recherche future testant de nouvelles thérapies géniques chez ces souris de laboratoire.
Avant qu’un nouveau traitement puisse être testé sur des humains, les scientifiques le testent sur des animaux de laboratoire. Weiss et ses collègues ont donc essayé leur nouvelle thérapie génique sur deux types de souris porteuses des symptômes de la drépanocytose : les soi-disant « Berkeley » et « Townes ». souris.
Tout d’abord, ils ont retiré les cellules souches – des cellules de la moelle osseuse programmées pour devenir des globules rouges – des souris et ont utilisé l’édition de gènes pour modifier une partie de l’ADN des cellules souches afin d’activer le gène de l’hémoglobine fœtale saine. Les scientifiques ont ensuite réintroduit ces cellules souches reprogrammées dans les souris et ont surveillé les animaux pendant 18 semaines pour découvrir comment le traitement les affectait.
Étonnamment, 70 % des souris Berkeley sont mortes de la thérapie et celle-ci n’a activé la production du gène cicatrisant de l’hémoglobine fœtale que dans 3,1 % des cellules souches de souris. En revanche, le traitement expérimental a activé le gène de l’hémoglobine fœtale dans 57 % des globules rouges des souris Townes et n’a pas affecté la survie des animaux. Cependant, les niveaux d’hémoglobine fœtale produits dans les globules rouges des souris Townes étaient de 7 à 10 fois inférieurs à ceux observés lorsque cette approche est utilisée dans des cellules humaines cultivées en laboratoire et pas suffisamment élevés pour réduire les signes cliniques de la drépanocytose. .
Weiss et ses collègues ont ensuite voulu savoir pourquoi ce nouveau traitement n’avait pas réussi chez les souris Berkeley, qui ont été utilisées pendant des décennies pour tester des traitements contre la drépanocytose. Le Dr Weiss déclare : « Nous avons réalisé que nous n’en savions pas assez sur les configurations génétiques de ces souris ».
Par conséquent, l’équipe a séquencé les gènes de l’hémoglobine et l’ADN environnant des souris Berkeley et a découvert qu’au lieu d’avoir une seule copie du gène humain muté, les souris avaient 22 copies brisées disposées au hasard du gène muté de la drépanocytose humaine et 27 copies de l’hémoglobine fœtale humaine que l’équipe avait espéré activer pour guérir les souris de la maladie.
Cette constitution génétique complexe a causé des effets fatals lorsque les scientifiques ont testé la thérapie génique chez les souris Berkeley, car l’édition de plusieurs copies d’un gène peut endommager l’ADN. Cela signifie que les chercheurs ne peuvent pas utiliser ces souris pour tester et optimiser ce traitement d’édition de gènes.
En revanche, les souris Townes n’avaient que des copies uniques du gène muté de l’hémoglobine humaine et du gène qui fabrique l’hémoglobine fœtale humaine. Cependant, ces souris manquaient probablement de morceaux d’ADN cruciaux qui régulent normalement la production du gène de l’hémoglobine fœtale chez l’homme.
Par conséquent, ils ne pouvaient pas produire suffisamment de cette protéine saine pour atténuer les symptômes de la souris.
Nos résultats aideront les scientifiques utilisant les souris Berkeley et Townes à décider laquelle utiliser pour répondre à leur question de recherche spécifique relative à la drépanocytose ou à l’hémoglobine. De plus, ce travail rappelle aux scientifiques d’examiner attentivement la génétique des souris qu’ils utilisent pour étudier les maladies humaines et de trouver la bonne souris pour le travail.. »
Mitchell Weiss, Hôpital de recherche pour enfants St Jude
