Dans des expériences avec des souris, les scientifiques de Johns Hopkins Medicine rapportent de nouvelles preuves selon lesquelles les précurseurs des cellules productrices de myéline – l'un des rares types de cellules cérébrales qui continuent d'être produites dans le cerveau adulte – subissent une différenciation large et à un rythme constant, plutôt que « selon les besoins » en réponse à une blessure ou à l'âge. Les résultats, affirment les scientifiques, suggèrent que les traitements destinés à lutter contre les maladies endommageant la myéline, telles que la sclérose en plaques, pourraient bénéficier de la maximisation de ce potentiel intrinsèque.
La nouvelle étude, financée par les National Institutes of Health et décrite le 22 janvier dans Sciencese concentre sur des cellules du cerveau appelées oligodendrocytes. Ces cellules produisent une couche isolante riche en graisses appelée myéline qui s'enroule autour des axones des cellules nerveuses pour accélérer la transmission des signaux électriques dans le système nerveux central.
Les troubles démyélinisants, généralement causés par des attaques auto-immunes, des infections ou des facteurs génétiques, entraînent des problèmes de vision, une faiblesse, des engourdissements, des douleurs et un manque de coordination et d'équilibre chez les personnes.
Contrairement aux neurones, les oligodendrocytes sont produits pendant de nombreuses décennies dans le cerveau humain, grâce à une population de cellules précurseurs des oligodendrocytes (OPC) capables de se transformer en nouveaux oligodendrocytes.
L’une des raisons pour lesquelles les OPC persistent dans le cerveau adulte est que nous devons produire de la myéline pendant si longtemps. »
Dwight Bergles, Ph.D., professeur de neurosciences Diana Sylvestre et Charles Homcy, faculté de médecine de l'Université Johns Hopkins
Bergles ajoute que, parce que les OPC sont capables de s'auto-renouveller, ils constituent l'un des types de cellules précurseurs les plus durables du système nerveux.
Chez les personnes atteintes de sclérose en plaques, d’inflammation cérébrale liée à un traumatisme ou d’autres maladies démyélinisantes, la myéline est éliminée. « La perte de myéline perturbe la capacité des cellules nerveuses à transférer des informations et altère le fonctionnement des circuits neuronaux », explique Bergles. Cependant, la persistance des OPC permet la régénération des oligodendrocytes et la restauration – au moins partielle – de la myéline, note Bergles.
Pour la présente étude, l’équipe de Johns Hopkins a examiné de plus près comment les OPC se différencient en nouveaux oligodendrocytes. Ce processus, disent les chercheurs, est étonnamment inefficace, car la plupart des OPC qui tentent de se différencier ne parviennent pas à fabriquer de nouveaux oligodendrocytes.
Pour comprendre comment la formation des oligodendrocytes est contrôlée, l'équipe a examiné les bases de données existantes sur les gènes des mammifères pour voir s'il existait un marqueur moléculaire commun permettant d'identifier le moment où les OPC commencent leur transformation en oligodendrocytes chez différentes espèces de mammifères, notamment les souris, les ouistitis et les humains. Ils ont découvert que lorsque les OPC tentent de se différencier, ils modifient l’expression de leurs gènes pour modifier la matrice extracellulaire, une sorte de réseau protéique qui les entoure. Ils ont découvert que ce changement moléculaire entraînait la formation de « structures en forme d'horloge de pissenlit », ou DACS, nommées en raison de leur ressemblance avec la tête de graine sphérique d'un pissenlit, en particulier autour des OPC différenciés. Ces connaissances ont fourni un nouveau moyen de suivre la différenciation des OPC dans le cerveau.
L'équipe, dirigée par Bergles et l'associée de recherche Yevgeniya Mironova, Ph.D., a pu suivre le DACS dans le cerveau des souris et a utilisé des outils de marquage génétique et d'imagerie pour valider la preuve que chaque OPC différencié produit un DACS qui persiste jusqu'à ce que les cellules précurseurs se transforment en oligodendrocytes.
Avec ce nouvel outil de suivi, les scientifiques affirment avoir eu un moment d’eurêka lorsqu’ils ont découvert que les OPC tentaient de se différencier dans chaque partie du cerveau de la souris, même dans les régions où il n’y a ni oligodendrocytes ni myélinisation des neurones.
« Cela nous a montré que la différenciation des OPC se produisait constamment dans tout le cerveau. Ils semblent avoir cette volonté intrinsèque d'essayer continuellement de fabriquer de nouveaux oligodendrocytes », explique Bergles. « Bien que cela puisse sembler très inefficace, nous pensons que ce processus a évolué pour offrir un potentiel égal de production de nouveaux oligodendrocytes et de myéline n'importe où dans le cerveau. Il revient ensuite aux neurones de décider lesquelles de ces cellules différenciées survivront pour fabriquer de la myéline. »
Dans une dernière série d'expériences, les scientifiques ont éliminé les oligodendrocytes et la myéline du cerveau de souris pour imiter les maladies, les dommages et le vieillissement liés à la myéline. De manière inattendue, ils ont découvert que les OPC poursuivent leur processus de différenciation constant comme d’habitude, qu’il y ait ou non un besoin urgent de nouvelle myéline. Bien qu'il n'y ait pas eu d'augmentation de la différenciation des OPC, un plus grand nombre de ces cellules ont survécu pour fabriquer de nouveaux oligodendrocytes, montrant comment les changements d'intégration, plutôt que la mobilisation directe des cellules précurseurs, sont responsables de l'augmentation de l'apparence de nouvelle myéline après une blessure.
« Il semble que cette différenciation constante des OPC ait été conçue pour le développement du cerveau et non pour sa réparation », explique Bergles, qui suggère que la découverte de traitements exploitant les aspects développementaux du processus de production des oligodendrocytes pourrait augmenter les chances de réparation rapide de la myéline.
Outre Bergles et Mironova, les autres contributeurs à la recherche sont Brendan Dang, Dongeun Heo, Yu Kang Xu, Angela Yu-Huey Hsu, Jaime Eugenin von Bernhardi, Gian Carlo Molina-Castro, Anya A. Kim et Jing-Ping Lin de Johns Hopkins et Daniel Reich des National Institutes of Health.
Le financement de la recherche a été fourni par les National Institutes of Health (AG072305, NS041435), le programme de recherche intra-muros des National Institutes of Neurological Disorders and Stroke, la Fondation de recherche médicale Dr Miriam et Sheldon G. Adelson et la National Multiple Sclerosis Society.
