Des chercheurs d'Integra Therapeutics, en collaboration avec le département de médecine et de vie (Melis) de l'Université Pompeu Fabra (UPF) et du Center for Genomic Regulation (CRG), ont conçu et validé expérimentalement les nouvelles protéines synthétiques qui peuvent modifier le génome humain plus efficacement que les protéines fournies par nature. Ce travail, un Global Pioneer publié aujourd'hui dans la revue Biotechnologie de la naturesera d'une grande utilité pour améliorer les outils d'édition de gènes actuels utilisés dans la recherche en biotechnologie et la médecine personnalisée en développant des thérapies cellulaires (CAR-T) et des gènes, en particulier pour traiter le cancer et les maladies rares.
La capacité d'insérer de grandes séquences d'ADN dans les génomes d'une manière sûre et ciblée a été une révolution dans la recherche et le développement de thérapies avancées ces dernières années. Parmi les systèmes les plus prometteurs figurent des transposases, comme PiggyBac, qui copies et cols ADN pour introduire des gènes thérapeutiques dans les cellules du patient. Cependant, leur potentiel a été limité par la rare diversité des transposases connues et leur manque de précision.
Explorer la biodiversité
Les chercheurs ont utilisé une bioprospection informatique pour dépister plus de 31 000 génomes eucaryotes et ont découvert plus de 13 000 séquences PigGyBAC préalables auparavant inconnues. Après avoir effectué une validation expérimentale dans les cellules humaines en culture, 10 transposases actives ont été identifiées, démontrant qu'il existe une grande diversité fonctionnelle qui n'a pas encore été explorée. Deux de ces nouvelles transposases ont montré une activité comparable aux versions déjà optimisées pour l'utilisation de laboratoires et de patients, et l'une d'entre elles présentait même une activité élevée dans les cellules T primaires humaines, un type de cellule crucial pour les thérapies contre le cancer.
Conception avec une intelligence artificielle générative
Dans la deuxième phase, les chercheurs sont allés au-delà de la nature et ont utilisé un modèle de grande langue (PLLM), une forme d'intelligence artificielle générative. Ils ont formé le modèle avec les 13 000 séquences PiggyBac découvertes pour générer des séquences complètement nouvelles avec une activité améliorée. Cette approche a non seulement optimisé l'une des transposases existantes, mais a également démontré que les variantes conçues par l'IA sont compatibles avec des technologies d'édition de gènes avancées telles que la plate-forme FICAT.
Publier ce document dans Biotechnologie de la nature ouvre la voie à révolutionné Le domaine de l'édition génétique et des thérapies avancées et ciments intégra la position des thérapies à la pointe des thérapies géniques et l'utilisation d'outils innovants comme l'IA pour la conception des protéines dans notre développement. «
Dr Avencia Sánchez-Mejías, PDG et co-fondateur, Integra Therapeutics
« For the first time, we have used generative AI to create synthetic parts and expand nature. Like the cognitive power of ChatGPT can be used to write a poem, we have used the protein-based large language models to generate new elements that comply with the physical and chemical principles of genes, » explains Dr. Marc Güell, scientific director at Integra Therapeutics and ICREA researcher at MELIS-UPF where he heads up the Translational Synthetic Biology Laboratoire
« Ces modèles d'IA sont formés avec toutes les séquences de protéines connues sur Terre et apprennent le langage interne ou la« grammaire »des protéines. En utilisant cette grammaire, ils sont capables de parler parfaitement de cette langue, générant des protéines complètement nouvelles qui maintiennent une signification structurelle et fonctionnelle», explique le Dr Noelia Ferruz, qui dirige l'intelligence artificielle pour le groupe de conception des protéines au CRG.
Pour accélérer et étendre sa technologie FICAT et son pipeline de produits thérapeutiques, Integra Therapeutics forge les partenariats stratégiques avec des sociétés de premier plan et des centres de recherche comme UPF et CRG.
