Beth McCormick, PhD, scientifique de l’UMass Chan Medical School, et son équipe ont collaboré avec des chercheurs de l’Université de Bath pour découvrir comment les neutrophiles, le type de globules blancs le plus abondant du corps, se déplacent vers les sites d’infection sans endommager les tissus sains. Ces résultats, publiés dans Avancées scientifiquesreprésentent une nouvelle cible potentielle pour les médicaments anti-inflammatoires.
« L’un des plus grands défis dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques consiste à préserver la capacité du système immunitaire à combattre les infections tout en évitant des lésions tissulaires inutiles », a déclaré le Dr McCormick, Chaire II de la Fondation Worcester pour la recherche biomédicale et chaire et professeur de microbiologie. « En découvrant ce système de navigation moléculaire qui dirige précisément les neutrophiles vers les sites d’infection, nous avons identifié une stratégie thérapeutique prometteuse qui pourrait restaurer la précision de l’inflammation plutôt que de simplement la supprimer. Nous pensons que cela représente une étape importante vers une nouvelle génération de thérapies anti-inflammatoires ciblées. »
Que sont les neutrophiles et pourquoi sont-ils importants ?
Les neutrophiles jouent un rôle clé dans la réponse immunitaire innée. Type de globules blancs le plus abondant dans le corps, ces cellules agissent comme une première ligne de défense rapide contre les infections microbiennes et virales.
Comprendre comment les neutrophiles se déplacent est essentiel pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les anti-inflammatoires actuels atténuent l’inflammation dans tout le corps, entraînant des résultats inadéquats et des effets secondaires.
Les neutrophiles sont des cellules qui peuvent agir comme des bombes, libérant un cocktail mortel de produits chimiques pour tuer les microbes pathogènes une fois qu’ils atteignent un site d’infection. Malheureusement, chez les patients souffrant d’inflammation chronique, leurs neutrophiles peuvent recevoir des signaux incorrects, les faisant agir comme s’il y avait une infection à neutraliser, déclenchant ces événements semblables à des bombes et conduisant à des lésions tissulaires inutiles.
Randy Mrsny, PhD, professeur de pharmacie et de pharmacologie, Center for Drug Discovery, Département des sciences de la vie, Université de Bath
HComment les neutrophiles combattent-ils l’infection sans endommager les tissus sains ?
McCormick et le Dr Mrsny ont identifié un processus en plusieurs étapes dans lequel les neutrophiles qui sortent des vaisseaux sanguins proches d’une infection sont guidés vers des sites tissulaires spécifiques pour affronter les microbes ou virus infectieux.
Lorsqu’une cellule est infectée, elle libère une molécule de courte durée appelée hépoxiline A₃ qui est détectée par une protéine capteur à la surface des neutrophiles appelée TRPV2. Une fois l’infection détectée, TRPV2 se combine avec le récepteur cannabinoïde de type 2 (CB2R) pour former un assemblage protéique appelé complexe de signalisation qui dirige sélectivement la migration des neutrophiles vers les sites d’infection en libérant de l’hépoxiline A₃.
Étonnamment, les neutrophiles répondant à ces signaux ne libèrent aucun agent caustique pendant leur migration vers une infection. Ceci explique comment les neutrophiles peuvent être guidés vers le site précis d’une infection sans endommager les tissus.
Comprendre le système de navigation finement réglé des neutrophiles
Des études antérieures de cette équipe ont montré comment l’activation du CB2R par les endocannabinoïdes pourrait supprimer la libération d’hépoxiline A₃ par le complexe de signalisation, agissant comme un frein en l’absence d’infection et empêchant les neutrophiles d’attaquer les cellules saines.
Dans la présente étude, les chercheurs ont en outre découvert que lorsque le complexe de signalisation TRPV2 se lie à CB2R, il désactive ce frein et dirige les neutrophiles vers le site d’infection où ils peuvent libérer un cocktail de produits chimiques pour tuer les microbes responsables de l’infection.
Ces résultats démontrent comment le système de navigation des récepteurs TRPV2/CB2R fonctionne de concert, comme si on liait un accélérateur à un frein, fournissant ainsi un système de navigation finement réglé permettant aux neutrophiles d’atteindre les sites d’infection.
« Nous sommes vraiment ravis qu’après près de 15 ans de travail dans ce domaine, nous ayons identifié exactement comment les neutrophiles » savent « comment se déplacer, s’arrêter et même changer de direction pour cibler spécifiquement le site d’infection et libérer leurs armes anti-infectieuses au bon moment pour limiter les dommages aux tissus sains », a déclaré Mrsny. « En comprenant ce mécanisme, nous pourrons à l’avenir concevoir des traitements ciblant ce processus avec des approches plus spécifiques et plus efficaces. »
Quelle est la prochaine étape pour ce domaine de recherche ?
Un nouveau traitement conçu pour bloquer le signal de l’hépoxiline A₃ grâce à ses actions sur le complexe récepteur TRPV2/CB2 fournirait un nouveau mécanisme pour traiter spécifiquement l’inflammation uniquement quand et où elle se produit afin de limiter les événements chroniques, selon McCormick et Mrsny.
La prochaine étape pour les chercheurs consiste à explorer comment la voie du signal de l’hépoxiline A₃ pourrait être bloquée en tant que nouvelle classe potentielle de molécules anti-inflammatoires.
