Le parasite de la maladie de Chagas (Trypanosoma cruzi) subit une transformation majeure tout au long de son cycle de vie afin d’infecter les humains et d’autres mammifères. Il modifie les types et les quantités de protéines dans son corps pour s’adapter. Les facteurs à l’origine de cette transformation sont encore mal compris. En mai, une étude a été publiée dans la revue Pathogènes PLOS révélant qu’une partie de ce processus implique des modifications chimiques dans l’ARN de transfert (ARNt). Cette molécule agit comme un « livreur » cellulaire, transportant les acides aminés vers le site où les protéines sont synthétisées.
« Les ARNt fonctionnent comme des agents de délivrance d’ingrédients. Ils transportent les acides aminés utilisés pour assembler les protéines, qui sont des molécules essentielles au fonctionnement cellulaire. Les modifications de l’ARNt que nous avons étudiées peuvent faciliter ou entraver cette délivrance et par conséquent influencer la production de protéines », explique le premier auteur de l’étude, Herbert Guimarães de Sousa Silva, qui a mené la recherche au cours de son doctorat. programme à la faculté de médecine de l’Université fédérale de São Paulo (EPM-UNIFESP) et à l’Institut Butantan de São Paulo, au Brésil, avec le soutien de la FAPESP.
Actuellement chercheur postdoctoral à l’Université Cornell aux États-Unis, Silva explique que l’équipe a identifié 170 sites de modification dans les molécules d’ARNt et observé que ces sites varient entre les formes infectieuses et non infectieuses de T. cruzi. « Nous avons montré que les modifications de l’ARNt changent tout au long du cycle de vie du parasite et que ces changements sont importants pour faciliter sa transformation d’une phase non infectieuse à une phase infectieuse », déclare-t-il.
Les chercheurs ont utilisé le séquençage de l’ARNt, la spectrométrie de masse et les analyses bioinformatiques pour cartographier les altérations chimiques présentes dans ces molécules et étudier leur rôle. Ensuite, ils ont utilisé l’outil d’édition génétique CRISPR pour évaluer l’impact de l’absence d’une de ces modifications sur la transition entre les phases du T. cruzi cycle de vie.
L’étude a également été soutenue par la FAPESP à travers les projets 13/07467-1, 18/15553-9, 21/12938-0 et 24/16633-7 et a été coordonnée par Satoshi Kimura de l’Université Cornell et Julia Pinheiro Chagas da Cunha de l’Institut Butantan. Il comprenait des chercheurs de l’Université de São Paulo (USP) et de l’Université Harvard.
L’étude n’a été possible que grâce aux récentes avancées méthodologiques. « Pendant longtemps, personne ne pouvait séquencer efficacement les ARNt parce que les modifications mêmes de ces molécules rendaient le processus difficile », explique Cunha. Selon le chercheur, les protocoles développés ces dernières années ont permis de déterminer les types et l’abondance des modifications présentes dans ces molécules.
Une maladie négligée, des options de traitement limitées
La maladie de Chagas touche environ sept millions de personnes dans le monde et est classée par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) parmi les principales maladies tropicales négligées. Elle est principalement transmise par des insectes communément appelés punaises des baisers, qui excrètent T. cruzi dans leurs excréments en se nourrissant. L’infection peut également survenir par l’ingestion d’aliments contaminés par des punaises du baiser infectées, par la transmission mère-enfant pendant la grossesse et, plus rarement, par des transfusions sanguines ou des greffes d’organes.
Tout au long de son cycle de vie, le parasite prend différentes formes.
L’épimastigote est une forme non infectieuse qui se réplique à l’intérieur du virus du baiser. Il se différencie ensuite en trypomastigote métacyclique, la forme infectieuse que l’insecte excrète dans ses selles et qui envahit l’hôte mammifère.
Janaina de Freitas Nascimento, professeur à l’Institut de chimie de l’USP et co-auteur de l’étude
Bien que la maladie de Chagas ait été décrite pour la première fois il y a plus d’un siècle, il manque toujours un vaccin et seuls deux médicaments sont approuvés pour son traitement : le benznidazole et le nifurtimox. Selon Nascimento, l’efficacité de ces médicaments dépend du stade auquel l’infection est diagnostiquée. « La phase aiguë présente généralement des symptômes très peu spécifiques et est souvent confondue avec d’autres maladies. C’est précisément pendant cette phase que le médicament est le plus efficace », explique-t-elle.
Passé ce délai, le parasite peut rester dans l’organisme pendant des décennies sans provoquer de symptômes. « Souvent, les gens ne découvrent qu’ils sont atteints de la maladie de Chagas 30 ans plus tard, lorsqu’ils souffrent de problèmes cardiaques ou de modifications du tube digestif. Dans la phase chronique, cependant, le traitement a tendance à être moins efficace », explique le chercheur. C’est pour cette raison que de nouvelles options thérapeutiques sont nécessaires.
Cependant, les auteurs se montrent prudents lorsqu’ils discutent des applications thérapeutiques immédiates des résultats de la recherche. Ils soulignent l’importance de la recherche fondamentale pour développer de nouvelles stratégies de lutte contre la maladie. « Nous voulons comprendre comment T. cruzi travaux. Pour développer une thérapie, il faut d’abord comprendre la biologie du parasite », explique Nascimento. « En comprenant les mécanismes, nous savons où cibler le parasite, mais cela nécessite encore beaucoup de recherche. »
Cunha souligne que ce domaine présente déjà un potentiel de traduction dans d’autres organismes. Par exemple, des modifications des ARNt sont étudiées comme cibles possibles pour développer des antimicrobiens contre les bactéries multirésistantes. Cela suggère que des mécanismes similaires pourraient avoir des applications futures. « Ce n’est pas l’objet de cette étude, mais ce n’est pas loin non plus », conclut Cunha.
