Les chercheurs de la Cleveland Clinic ont découvert un mécanisme clé utilisé par l'herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi (KSHV), également connu sous le nom d'herpèsvirus humain 8 (HHV8), pour induire le cancer. La recherche indique de nouvelles options de traitement efficaces pour les cancers associés au KSHV, notamment le sarcome de Kaposi, le lymphome à épanchement primitif et la maladie de Castleman multicentrique associée au HHV8.
Nos découvertes ont des implications significatives : les virus sont responsables de 10 à 20 % des cancers dans le monde, un nombre qui augmente constamment à mesure que de nouvelles découvertes sont faites. Traiter les cancers induits par des virus avec des thérapies anticancéreuses standard peut aider à réduire les tumeurs déjà présentes, mais cela ne résout pas le problème sous-jacent du virus. Comprendre comment les agents pathogènes transforment une cellule saine en cellule cancéreuse révèle des vulnérabilités exploitables et nous permet de fabriquer et de réutiliser des médicaments existants qui peuvent traiter efficacement les tumeurs malignes associées aux virus.
Jun Zhao, Ph.D., Centre de recherche et d'innovation de la Cleveland Clinic en Floride
Le Communications naturelles L'étude, dirigée par le Dr Zhao, révèle que le KSHV manipule deux enzymes humaines appelées CDK6 et CAD pour remodeler la façon dont les cellules humaines produisent de nouveaux nucléotides – les éléments constitutifs de l'ADN et de l'ARN – et traitent le glucose. Les changements dans la façon dont les cellules infectées se développent et dans la façon dont le KSHV persiste exposent les cellules à un risque beaucoup plus élevé de former des tumeurs et jouent un rôle crucial dans l’apparition du cancer.
L’équipe a montré que le virus active une voie spécifique conduisant au métabolisme et à la prolifération cellulaire. L'inhibition de ce processus avec des médicaments contre le cancer du sein approuvés par la FDA a réduit la réplication du KSHV, bloqué la progression du lymphome et réduit les tumeurs existantes dans les modèles précliniques.
Comme les autres herpèsvirus, le KSHV ne présente souvent aucun symptôme au départ et reste dans l’organisme après la primo-infection. Le virus reste dormant, supprimé par le système immunitaire. Cependant, le KSHV peut se réactiver lorsque l’immunité est affaiblie – comme chez les personnes âgées, celles atteintes du VIH/SIDA et les receveurs de greffe. Dans ces groupes à haut risque, le virus désormais actif peut déclencher des cancers agressifs.
Les cancers induits par le KSHV sont rapides, agressifs et difficiles à traiter. On estime que 10 % des personnes en Amérique du Nord et en Europe du Nord sont atteintes du KSHV, mais ce chiffre s'étend partout dans le monde. On estime que plus de 50 % des individus dans certaines régions d’Afrique du Nord sont porteurs du virus. Les experts estiment que ces taux sont plus élevés, car le KSHV n’est souvent pas diagnostiqué en raison de l’absence de symptômes. Ces résultats ont des implications qui vont au-delà du KSHV ; les chercheurs peuvent appliquer leurs connaissances sur le KSHV à d’autres virus associés au cancer qui pourraient utiliser le même processus pour provoquer le cancer.
Pour comprendre les processus métaboliques des cellules afin de découvrir les vulnérabilités du virus, le Dr Zhao a collaboré avec Michaela Gack, Ph.D., directrice scientifique du Florida Research & Innovation Center.
Les cellules cancéreuses qui se reproduisent rapidement reprogramment leur métabolisme pour alimenter leur croissance. Pendant ce temps, la plupart des virus ne peuvent pas produire eux-mêmes l’énergie ou les molécules nécessaires, ils comptent donc sur les cellules humaines pour faire le travail à leur place. L’équipe a découvert que le virus prend le relais des protéines hôtes CDK6 et CAD, provoquant la production par les cellules infectées de métabolites supplémentaires, ce qui permet une réplication plus rapide du virus et une prolifération incontrôlée des cellules.
L'équipe de recherche a traité des modèles précliniques avec un médicament bloquant CDK6, le Palbociclib, un médicament contre le cancer du sein approuvé par la FDA, ainsi qu'un composé ciblant la coronaropathie. Ils ont constaté une diminution significative de la taille des tumeurs et une augmentation des taux de survie au cancer : la plupart des tumeurs ont pratiquement disparu après environ un mois de traitement, et les tumeurs restantes ont diminué d'environ 80 %. La survie a augmenté jusqu'à 100 % pour certaines lignées cellulaires de lymphome.
Le Dr Zhao et son équipe travaillent à mieux comprendre les liens entre le KSHV, la voie CDK6/CAD et la formation du cancer. Grâce aux connaissances acquises, ils prévoient de mettre en œuvre et d’affiner leurs combinaisons expérimentales de médicaments pour des essais cliniques.
« Le métabolisme cellulaire pourrait être détourné à la fois par des virus et des cancers à des fins de pathogenèse », a déclaré le Dr Zhao. « En étudiant ces mécanismes de recâblage métabolique, nous visons à trouver le talon d'Achille des virus cancérigènes et des cancers non viraux. Je suis impatient de voir ce que l'avenir de ce travail nous réserve. »
