Les scientifiques identifient des cibles thérapeutiques potentielles pour soulager le COVID-19 sévère chez les patients âgés

La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) affecte de manière disproportionnée les patients de 65 ans et plus. L’immunité de l’hôte altérée liée à l’âge a été impliquée dans les conséquences graves de COVID-19. Les chercheurs ont réalisé une étude sur un grand ensemble de données pour mieux comprendre la base moléculaire de la vulnérabilité chez les patients âgés de COVID-19. Ils ont observé certains facteurs immuno-inflammatoires liés à l’âge associés à un COVID-19 sévère et pourraient potentiellement être ciblés thérapeutiquement pour réduire la morbidité et la mortalité chez les patients âgés.

Étude : Réponses immunitaires physiopathologiques spécifiques au type de cellule liées au vieillissement qui exacerbent la gravité de la maladie chez les patients COVID-19 âgés. Crédit d’image : Ann Kosolapova/Shutterstock

Les rapports montrent que par rapport aux personnes plus jeunes (18-55 ans), les personnes âgées atteintes de COVID-19 présentent une immunité adaptative perturbée au SRAS-CoV-2, sous la forme d’une coordination réduite de la réponse des cellules T CD4-CD8. Il a également été rapporté que des individus âgés produisaient une réponse plus faible de l’interféron de type I (IFN) à l’infection par le virus de la grippe, indiquant une défense immunitaire antivirale innée perturbée. De plus, une immunosénescence aberrante conduisant à une hyper-inflammation en réponse aux modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) a également été impliquée dans la gravité du COVID-19 médiée par l’âge.

Une version préimprimée de l’étude est disponible sur le site medRxiv* serveur pendant que l’article est soumis à une évaluation par les pairs.

Conséquences graves chez les patients âgés de COVID-19

Les scientifiques ont évalué les données épidémiologiques de mars à décembre 2020 des Centers for Disease Control (CDC) des États-Unis pour étudier la prévalence de la maladie COVID-19 parmi différents groupes d’âge. L’analyse de l’ensemble de données sur neuf mois a révélé que 80,5% des décès sont survenus chez des patients âgés, 19,5% chez les 18-64 ans (19,5%) et seulement 0,05% chez les 0-17 ans.

Par la suite, les auteurs ont utilisé le rapport de cotes (OR) pour mesurer l’association entre le vieillissement et les résultats du COVID-19. À partir des ensembles de données du CDC américain ajustés pour les facteurs de confusion du sexe et de la race (OR Model-1), les personnes âgées ont montré une probabilité significativement accrue d’hospitalisation liée au COVID-19 (OR = 9,07, intervalle de confiance à 95% [CI] 9,99 – 9,15), admission en USI (OR = 9,24, IC à 95 % 9,01 – 9,48) et décès (51,15, IC à 95 % 49,86 – 52,47).

OU Le modèle-2 a été testé dans les données du registre COVID-19 de la Cleveland Clinic en Ohio et en Floride, ajusté pour le sexe, la race, le tabagisme, l’hypertension, le diabète, la maladie coronarienne, l’asthme et l’emphysème pour tenir compte des comorbidités de la maladie et de la maladie pulmonaire obstructive chronique maladie. Les personnes âgées avaient une probabilité significativement plus élevée d’hospitalisation liée au COVID-19 (OR = 3,10, IC à 95 % 2,55 – 3,77), d’admission en soins intensifs (OR = 2,39, IC à 95 % 1,78 – 3,22) et de décès (OR = 40,35, 95 % IC 19,80 – 82,24).

Marqueurs inflammatoires élevés et cytokines pro-inflammatoires chez les patients âgés de COVID-19

L’analyse de l’ensemble de données du registre COVID-19 de la Cleveland Clinic a détecté des niveaux élevés de D-dimères, de peptide C réactif (CRP) et de rapport neutrophiles-lymphocytes (NLR), marqueurs inflammatoires associés à la gravité et à la mort dans COVID-19, chez les personnes âgées hospitalisées COVID- 19 malades. La cytokine pro-inflammatoire IL-6 était élevée chez les patients jeunes et âgés. En tant que médiateur essentiel de la tempête de cytokines dans COVID-19, l’IL-6 est une cible thérapeutique potentielle. Cependant, un récent essai clinique de phase III n’a pas montré de mortalité réduite chez les patients atteints de COVID-19 sévères traités avec l’anticorps monoclonal anti-IL-6R tocilizumab.

De plus, les patients âgés hospitalisés présentaient une régulation à la hausse des cytokines pro-inflammatoires IL-8 et IL-27, les patients plus jeunes hospitalisés présentaient une régulation à la hausse de l’expression de l’IL-10. Ces observations signifient des profils de cytokines inflammatoires distincts entre les patients COVID-19 âgés et plus jeunes, pouvant potentiellement médier l’hospitalisation liée à l’âge et l’admission aux soins intensifs.

Diminution du nombre de lymphocytes T CD8 naïfs et déficiences en IFN chez les patients âgés atteints de COVID-19 sévère

Le profilage immunitaire profond sur les données des cellules T a révélé significativement moins de cellules T CD8 naïves chez les patients âgés hospitalisés. L’homéostasie médiée par les cellules T CD8 naïves est un élément important de la défense antivirale, et une abondance réduite de cellules T CD8 naïves pourrait déréguler l’immunité adaptative. En outre, les données de séquençage de l’ARN monocellulaire (scRNA-seq) sur les cellules T CD8 ont détecté la régulation à la hausse du gène de l’apoptose, la cathepsine D27 (CTSD), chez des patients âgés atteints de COVID-19 sévère.

Dans le même temps, les gènes stimulés par l’interféron IFITM3 et TRIM22, enrichis en voies de signalisation IFN de type I et II, ont été régulés à la baisse. De plus, le facteur de transcription STAT1, un facteur important en aval des voies de signalisation IFN de type I et II, a été régulé à la baisse dans les cellules T CD8 naïves chez les patients âgés de COVID-19. L’équipe suggère que les carences en IFN dans les cellules T naïves CD8 peuvent contribuer à la gravité accrue de la maladie COVID-19 chez les patients âgés.

Corrélation liée à l’âge entre les carences en interféron et la charge virale du SRAS-CoV-2

Niveaux d’expression des gènes IFNα (IFNA1, IFNA5, IFNA7 et IFNA8) et les gènes antiviraux stimulés par l’IFN IFIT1 et OAS1 (2′-5′-oligoadénylate synthétase) ont été significativement régulés à la baisse chez les patients âgés avec une charge virale élevée, comme analysé sur les données RNA-seq en vrac d’échantillons nasopharyngés. L’IFN est un puissant inhibiteur de la cytokine pro-inflammatoire IL-8 dans les infections virales, et ces résultats corroborent donc les taux plasmatiques élevés d’IL-8 chez les patients âgés de COVID-19.

Expression élevée des facteurs d’entrée du SRAS-CoV-2 chez les patients âgés

L’équipe a observé une abondance réduite de l’enzyme de conversion de l’angiotensine-2 (ACE2) sur les cellules sécrétoires et ciliées chez les patients âgés de COVID-19. Cependant, la basigine du récepteur d’amarrage SARS-CoV-2 plus récemment identifiée (BSG ou CD147) a été exprimée dans 95% des cellules sécrétoires chez les patients âgés atteints de COVID-19 critique, en particulier dans les cellules T régulatrices (Treg) et les CTL. Les Treg et les CTL ont également montré des niveaux accrus de protéase d’amorçage de la protéine S FURIN. L’équipe suggère qu’une expression élevée de deux facteurs du SRAS-CoV-2, BSG et FURIN, dans les cellules Treg et CLT peut contribuer à la susceptibilité accrue des patients âgés au COVID-19.

Interactions accrues entre les cellules immunitaires et épithéliales chez les patients âgés de COVID-19

En appliquant CellphoneDB, l’équipe a démontré une expression élevée des gènes du TGF-β (TGFB1, TGFB2, et TGFB3) et leurs récepteurs (TGFBR2 et TGFBR3) à la fois dans les Treg sécrétoires et les macrophages non résidents (nrMa). Le TGF-β régule la réponse immunitaire chronique au SRAS-CoV-2 chez les patients COVID-19 sévères. Ainsi, Cheng et son équipe suggèrent que des niveaux plus élevés de TGF-β et de leurs récepteurs peuvent expliquer la longue durée d’hospitalisation chez les patients âgés de COVID-19.

De plus, l’interaction des cellules sécrétoires/ciliées – CTL chez les patients âgés a montré une interaction IFNG – IFNGR beaucoup plus faible que celle des jeunes patients atteints de COVID-19. L’équipe suggère que les interactions entre les cellules immunitaires et épithéliales sont associées à un COVID-19 critique chez les patients âgés. En particulier, une expression réduite de la signalisation IFNR est associée à une plus grande sévérité de COVID-19 chez les personnes âgées.

Figure 6. Modèles mécanistes proposés pour la gravité du COVID-19 biaisée par l’âge chez les personnes âgées. Plusieurs réponses immunitaires physiopathologiques liées à l’âge sont associées à la susceptibilité et à la gravité de la maladie dans le COVID-19 : a) diminution du nombre de lymphocytes et élévation des marqueurs inflammatoires (protéine C réactive [CRP], D-dimères et rapport neutrophiles-lymphocytes); b) cytokines pro-inflammatoires élevées IL-8, IL-27 et IL-6 chez les patients âgés de COVID19 ; c) une abondance réduite de cellules T CD8 naïves avec une expression réduite des gènes de défense antivirale (c’est-à-dire IFITM3 et TRIM22) chez les personnes âgées atteintes de COVID-19 sévère ; d) le déficit en interféron de type I est associé à la charge virale du SRAS-CoV-2 chez les personnes âgées ; e) expression élevée des facteurs d’entrée du SRAS-CoV-2 (BSG et FURIN) et expression réduite des gènes de défense antivirale (IFNAR1, OAS1, IFIT1) dans les cellules sécrétoires du COVID-19 critique chez les personnes âgées ; f) fortes interactions cellulaires immunitaires-épithéliales médiées par le TGF-bêta (c.-à-d. cellules régulatrices sécrétoires – T) chez les personnes âgées atteintes de COVID-19 critique.

Limites de l’étude

Bien que l’équipe ait inspecté les données -omiques de plusieurs tissus, y compris les PBMC, le plasma et les tissus nasaux, elles justifient une analyse supplémentaire d’autres tissus pertinents liés au COVID-19 et au vieillissement, tels que les poumons et le cerveau.

Les résultats de l’étude actuelle sont basés sur des données générées uniquement à partir de patients atteints de COVID-19 aigu. L’équipe conseille la nécessité d’étudier les données sur les patients COVID-19 chroniques.

*Avis important

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.