Un nouvel article dans Science Advances détaille comment les scientifiques ont réussi à cartographier une partie centrale du système immunitaire – les molécules HLA de classe II – tout en prédisant avec précision comment elles affichent des fragments d’agents pathogènes à la surface des cellules.
Lorsque nous sommes malades, notre système immunitaire – pour nous guérir – s’appuie sur nos cellules pour montrer à leur surface que quelque chose d’étranger est présent à l’intérieur. Les cellules immunitaires – en particulier les lymphocytes T – s’accrochent à la surface de la cellule et tuent le cancer, le virus ou tout autre agent pathogène présent, à condition qu’elles puissent déterminer la menace.
Nos cellules alertent le système immunitaire de son intrus grâce à des protéines spéciales appelées molécules d’antigène leucocytaire humain (HLA). Ils sont chargés de faire savoir au système immunitaire que quelque chose ne va pas.
« Lorsqu’une cellule est infectée, tout ce qu’elle contient est caché au système immunitaire, qui vit à l’extérieur des cellules. La raison pour laquelle le corps peut détecter que quelque chose se cache à l’intérieur de la cellule est due aux molécules de classe HLA et au fait qu’elles absorbent des fragments de protéines. de l’agent pathogène à l’intérieur de la cellule, les transporter à la surface et les afficher. Si les fragments ont des propriétés qui ne sont pas reconnaissables les vôtres, le système immunitaire déclenche une réaction qui tue la cellule », explique Morten Nielsen, professeur à DTU Health Technology et auteur correspondant d’un nouvel article dans Science Advances annonçant la cartographie de plus de 96 % de l’ensemble du paysage HLA de classe II.
Il continue:
« Mais les règles selon lesquelles les fragments de protéines sont affichés et lesquels ne le sont pas, ainsi que leurs autres propriétés, sont très floues depuis de nombreuses années car il existe de nombreuses variantes HLA différentes. On pourrait dire qu’il existe plus de 50 000 façons d’afficher notre protéine. fragments. »
Morten Nielsen travaille sur HLA depuis 20 ans et a apporté une contribution significative au processus de développement de traitements visant à aider et à entraîner le système immunitaire à combattre les maladies. Une grande partie des progrès réalisés en immunothérapie contre le cancer sont liés aux outils développés par Morten Nielsen.
Dans le journal – Prédiction précise de la présentation de l’antigène HLA de classe II sur tous les loci grâce à une acquisition de données sur mesure et à un apprentissage automatique raffiné – publié aujourd’hui dans Science Advances, des scientifiques du DTU, de l’Université d’Oklahoma, de l’Université de Leiden et de la société pureMHC terminent avec succès la cartographie de l’ensemble du système, ou, comme on l’appelle dans l’article, « l’arbre de spécificité » de la classe HLA II.
20 ans de préparation
Il a fallu 20 ans pour achever la carte paysagère des spécificités de la classe HLA pour plusieurs raisons. D’une part, ils ne sont jamais les mêmes d’une personne à l’autre. Leurs gènes diffèrent considérablement, de sorte que différentes personnes possèdent différents types de HLA qui reconnaissent différentes parties d’un agent pathogène.
Bien qu’ils jouent tous un rôle central dans le fonctionnement du système immunitaire en affichant des fragments de protéines, ils affectent notre santé de différentes manières. Certains nous rendent plus susceptibles de contracter des maladies auto-immunes, dans lesquelles le système immunitaire attaque le corps. Certains nous rendent plus susceptibles de rejeter une greffe d’organe. Certains affectent la façon dont notre système immunitaire répond aux traitements, tels que les vaccins ou les médicaments.
En outre, chaque molécule HLA de classe II comporte deux parties : une partie alpha et une partie bêta. Ils proviennent à leur tour de trois groupes de gènes différents : DR, DP et DQ. Le groupe DR possède un gène principal, DRB1, et trois autres gènes, DRB3, DRB4 et DRB5. Les groupes DP et DQ possèdent deux gènes, DPA et DPB et DQA et DQB. De plus, les parties alpha et bêta peuvent provenir du même gène ou de chromosomes différents.
Parfois, il a été stipulé que la connaissance de DRB1 était suffisante ou que d’autres combinaisons étaient moins importantes pour caractériser l’espace fonctionnel HLA classe II. Il s’avère cependant que plusieurs autres HLA de classe II jouent un rôle essentiel, par exemple dans les maladies auto-immunes et en ce qui concerne la non-répulsion des organes transplantés. Ils peuvent également être essentiels dans le traitement d’autres maladies, c’est pourquoi l’intérêt pour la création de traitements d’immunothérapie qui les reconnaissent augmente.
Quoi qu’il en soit, il existe de nombreuses combinaisons possibles dans le système HLA de classe II, et comme seules les molécules DRB1 ont été étudiées et cartographiées de manière approfondie, la compréhension de l’ensemble du complexe HLA de classe II fait défaut.
Ensembles de données à grande échelle et apprentissage automatique
Pour comprendre comment la myriade de gènes HLA de classe II affectent notre santé, Morten Nielsen et ses collègues devaient savoir quels types d’agents pathogènes ils reconnaissent et comment ils les présentent à notre système immunitaire. Pour faire ce dernier effort et comprendre les règles définissant la classe HLA II, ils ont intégré des ensembles de données à grande échelle et de haute qualité couvrant une grande variété de molécules HLA de classe II et leurs spécificités. Ils ont utilisé des cadres d’apprentissage automatique sur mesure, améliorant ainsi la capacité de prédire avec précision leur fonctionnement.
« Il y a vingt ans, nous examinions 500 points de données provenant d’une molécule, mais nous avons vite compris qu’il y avait des règles à suivre. Nous n’avions pas besoin de tout mesurer. Ainsi, progressivement, notre compréhension s’est développée, ainsi que la technologie disponible. » Nous sommes passés de notre premier article contenant une molécule à notre dernier article, qui couvre 50 000 molécules. Toutes sont décrites en détail. » dit Morten Nielsen.
Nous avons surmonté tous les obstacles et comprenons parfaitement le rôle de chaque molécule HLA de classe II. Par exemple, nos outils sont utilisés depuis 15 ans pour développer l’immunothérapie du cancer et ont servi de pierre angulaire à de nombreuses entreprises développant des vaccins contre le cancer. Et nos outils sont les plus utilisés. Avec le document actuel, nous proposons désormais une boîte à outils complète, une boîte à outils qui peut également être utilisée pour les infections virales ou les maladies auto-immunes. Il y aura encore beaucoup de recherches dans ce domaine, mais sur le plan conceptuel, je crois que le voyage est terminé et je ne crois pas qu’il se passera quoi que ce soit d’autre. »
Morten Nielsen, professeur de DTU Health Technology
