À l’aide d’une nouvelle approche de la biologie des systèmes, des scientifiques de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego ont analysé plus en détail les acteurs cellulaires et les rôles impliqués dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), une maladie complexe qui affecte plus d’un million d’Américains d’une manière qui a défié le développement de traitements uniformes.
Les résultats, publiés dans le numéro du 20 octobre 2022 de Communication Nature, montrent que les mêmes molécules impliquées dans la PR peuvent avoir des fonctions opposées dans des cellules issues de patients différents – ; et aider à expliquer pourquoi les thérapies ciblées actuelles suscitent des réponses différentes chez les patients présentant le même diagnostic et des symptômes similaires.
L’arthrite englobe plus de 100 conditions qui affectent les articulations, les tissus autour de l’articulation et d’autres tissus conjonctifs. On estime que plus de 58 millions d’adultes aux États-Unis (un sur cinq) ont été diagnostiqués avec la maladie.
L’arthrose est la forme la plus courante, impliquant une dégénérescence des articulations, souvent au niveau des mains, des hanches et des genoux. La polyarthrite rhumatoïde est moins courante, mais touche toujours plus de deux millions d’Américains, principalement des femmes. Il s’agit d’une maladie auto-immune systémique caractérisée par une inflammation douloureuse des tissus de longue durée ou chronique dans les articulations touchées. Il peut également causer des problèmes dans d’autres organes, tels que les poumons, le cœur et les yeux.
Les causes et les facteurs de risque de PR sont innombrables et mal compris. Ils vont de l’âge, du sexe et du mode de vie (comme le tabagisme) à l’obésité et aux traits héréditaires. La polyarthrite rhumatoïde est incurable, mais il existe un large éventail de traitements ciblés qui peuvent aider à ralentir la progression de la maladie, à prévenir les déformations articulaires et à réduire la douleur et l’invalidité.
Bien que cette PR survienne avec une apparence clinique similaire entre les patients, la réponse à tout traitement individuel est imprévisible et nécessite une méthode d’essai et d’erreur. Ce processus est répété jusqu’à ce qu’un médicament qui diminue l’activité de la maladie chez ce patient particulier soit identifié. »
Gary Firestein, MD, auteur co-correspondant, professeur émérite de médecine et directeur de l’Institut de recherche clinique et translationnelle Altman, UC San Diego School of Medicine
« De nombreux patients ont de meilleurs résultats, mais un pourcentage significatif n’en a pas. Ils ont une inflammation persistante. Ces réponses variables au traitement indiquent qu’une même maladie peut avoir divers mécanismes. »
Cette diversité ou hétérogénéité de la maladie avec différents types de cellules chez les patients atteints de PR a motivé les efforts pour trouver des mécanismes personnalisés qui aideraient à mieux comprendre la nature de la PR et à prescrire de manière fiable un traitement efficace et précoce. Dans la nouvelle étude, l’équipe de l’UC San Diego s’est concentrée sur les synoviocytes de type fibroblaste (FLS), un type de cellule spécialisé trouvé à l’intérieur de la synoviale articulaire – ; un tissu conjonctif doux qui lubrifie les articulations et minimise l’usure. Les FLS jouent un rôle majeur dans la destruction des articulations de la PR.
En examinant les FLS primaires en culture, les chercheurs ont identifié des facteurs de transcription spécifiques (protéines qui régulent la transcription ou la copie des gènes) qui sont impliqués dans les lignées cellulaires des patients atteints de PR. L’analyse a permis aux scientifiques de stratifier ces lignées cellulaires en au moins deux sous-types avec différentes voies activées prédites qui pourraient contribuer à l’inflammation.
« Essentiellement, nous avons validé biologiquement ces prédictions pour les principaux facteurs de transcription spécifiques au sous-type », a déclaré l’auteur co-correspondant Wei Wang, PhD, professeur aux départements de chimie, de biochimie et de médecine cellulaire et moléculaire à la faculté de médecine de l’UC San Diego. « Cette étude est la première à caractériser des groupes de lignées cellulaires de patients atteints de PR avec une biologie distincte des facteurs de transcription en intégrant des données transcriptomiques et épigénomiques. »
La biologie des systèmes est une approche computationnelle qui étudie les interactions et le comportement de tous les composants d’une entité biologique, basée sur la compréhension que le tout est supérieur à la somme de ses parties. En adoptant cette approche, ont écrit les auteurs, les résultats pourraient aider à ouvrir la voie à une meilleure compréhension de l’hétérogénéité de la PR tout en offrant une meilleure concentration sur les thérapies existantes et futures personnalisées pour chaque patient.
