Une étude récente publiée sur bioRxiv* Le serveur de préimpression a signalé un épitope à puissance et largeur élevées et a démontré qu’un anticorps thérapeutique dirigé vers ce site neutralise toutes les variantes du coronavirus-2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).
Étude : Un épitope de neutralisation large et puissant dans les coronavirus liés au SRAS. Crédit d’image : Andrii Vodolazhskyi/Shutterstock
Les vaccins actuellement disponibles contre le SRAS-CoV-2 sont basés sur la souche ancestrale du virus, et ils confèrent des réponses immunitaires protectrices, réduisent l’incidence de l’infection et réduisent la gravité de la maladie. Plusieurs variants préoccupants (COV) du SRAS-CoV-2 sont apparus à ce jour et certains de ces variants, en particulier le COV Omicron, sont résistants aux anticorps neutralisants (nAbs) produits par les vaccins existants.
Les vaccins hautement efficaces contre les COV du SRAS-CoV-2 pourraient également offrir une large immunité contre les variantes émergentes à l’avenir. La plupart des nAb puissants sont dirigés vers le site de liaison au récepteur (RBS) de la protéine de pointe (S) du SRAS-CoV-2, qui est mutée dans les COV, réduisant la liaison et la neutralisation par les nAb.
L’étude et les conclusions
Dans la présente étude, les chercheurs ont identifié un site vulnérable sur le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine S, qui est ciblé par quelques anticorps. Ils ont élucidé le potentiel de neutralisation de l’ADG20, un anticorps monoclonal développé précédemment par certains auteurs de cette étude. ADG20 est un successeur de ADG-2, un anticorps large et puissant, avec une demi-vie prolongée et quelques changements dans les résidus d’acides aminés dans le fragment cristallisable (Fc) Région. Les deux mAb ont un potentiel de neutralisation élevé contre un large éventail de coronavirus (CoV) liés au SRAS, notamment le SARS-CoV-1, le SARS-CoV-2, le SHC014 et le WIV-1.
La structure cristalline du fragment de liaison à l’antigène (Fun B) d’ADG20 complexé avec le S-RBD du SARS-CoV-2 a été déterminé à une résolution de 2,75 Å. Les auteurs ont observé un chevauchement de l’épitope ADG20 avec le RBS qui pourrait entraver la liaison RBD-enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). Généralement, les résidus de l’épitope ADG20 sont conservés dans le SRAS-CoV-2 et ses COV et autres CoV liés au SRAS. Contrairement aux autres nAb, tous les épitopes de l’ADG20, à l’exception de N501Y, sont conservés dans les COV alpha, bêta, gamma et delta. Fait intéressant, alors que 14 des 18 mAbs existants testés individuellement ou en paires de cocktails n’ont montré aucune neutralisation efficace contre la variante SARS-CoV-2 Omicron, l’ADG20 a démontré une activité neutralisante contre Omicron, bien qu’avec une réduction de 100 fois par rapport au virus ancestral.
Ensuite, l’équipe de recherche a cartographié toutes les mutations de COV sur les classes d’épitopes RBD pour étudier les effets différentiels de liaison et de neutralisation de l’ADG20 par rapport aux autres anticorps RBD. Les COV alpha, bêta, gamma et delta ne contenaient que cinq sites mutés – K417, L452, T478, E484 et N501, dans le RBD. En revanche, le COV Omicron comprenait 15 sites mutés dans son RBD, dont huit sont directement impliqués dans la liaison ACE2. Un déplacement du squelette loin du paratope de l’ADG20 a été induit par des mutations d’Omicron telles que S371L, S273P et S375F, qui ont réduit la neutralisation. De plus, quatre mutations Omicron (G496S, Q498R, N501Y et Y505H) étaient présentes dans l’épitope ADG20 avec un impact minimal sur la neutralisation.
Les anticorps ciblant le RBD ont été classés en six sites – RBS-A, RBS-B, RBS-C, RBS-D, CR3022 et S309. Notamment, des anticorps larges et puissants comme ADG20, S2X259 et DH1047 ciblent un épitope particulier s’étendant d’une extrémité du RBS au site CR3022 hautement conservé. Ces anticorps ont été testés contre les COV du SRAS-CoV-2 et d’autres CoV comme le SRAS-CoV-1, le WIV1 et le pang17 et ont montré une puissance élevée à modérée. Cet épitope est rarement ciblé par des anticorps induits contre le SARS-CoV-2. S2X259 et ADG20 et, contrairement à d’autres anticorps, ont démontré une activité de neutralisation contre le VOC Omicron ciblant un site sur le RBD couvrant la région RBS-D et les sites CR3022.
Alors que le DH1047 a neutralisé les COV alpha, bêta, gamma et delta et d’autres CoV, il n’a pas réussi à neutraliser la variante Omicron, même lorsque la concentration d’anticorps la plus élevée a été utilisée. Les chercheurs ont révélé que les anticorps comme l’ADG20 fonctionnent de deux manières : premièrement, en ciblant le RBS et en compétition pour la liaison au récepteur avec une puissance exceptionnelle, et deuxièmement, en ciblant le site CR3022, qui est associé à l’étendue (à large spectre) de la puissance de neutralisation contre le SRAS-CoV. -2 COV et CoV liés au SRAS.
conclusion
La variante SARS-CoV-2 Omicron à propagation rapide aurait les caractéristiques d’évasion immunitaire les plus élevées et est résistante aux mAb actuellement autorisés. Les résultats de l’étude ont montré que si la puissance de neutralisation du sotrovimab contre le pseudovirus Omicron diminuait de 3 à 10 fois, l’ADG20 et l’ADG-2 présentaient une réduction de 40 à 100 fois.
Néanmoins, lorsque des virus authentiques ont été utilisés, la neutralisation d’Omicron par ADG20 a été réduite de 20 fois par rapport au Delta VOC, et il a été observé comme le plus puissant parmi les anticorps testés. Pour résumer les résultats, les auteurs ont identifié un épitope s’étendant du RBS hautement variable au site CR3022 conservé, conférant une puissance et une étendue de neutralisation élevées. Par conséquent, il peut s’agir d’une cible thérapeutique souhaitable pour les anticorps et la conception de vaccins universels.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
