Les chercheurs ont réduit la formation de cicatrices et amélioré la fonction cardiaque chez des souris souffrant d'insuffisance cardiaque à l'aide d'un anticorps monoclonal.
Dans une étude récente publiée dans Nature, les chercheurs ont étudié la communication immuno-fibroblastes dans des modèles de maladies cardiaques humaines et de souris.
Ils ont découvert que la signalisation de l’interleukine 1 bêta (IL-1β) entre les macrophages du récepteur de chimiokine CC de type 2 (CCR2+) et les fibroblastes contribue à la fibrose cardiaque et que la perturbation de la signalisation de l’IL-1β réduit potentiellement la fibrose et améliore la fonction cardiaque.
Sommaire
Arrière-plan
L'inflammation et la fibrose, facteurs clés du dysfonctionnement cardiaque, sont répandues dans diverses maladies cardiaques, en particulier l'infarctus du myocarde (IM) et les cardiomyopathies. Malgré son importance clinique, il existe encore un manque de stratégies thérapeutiques ciblant la fibrose. Alors que des modèles murins ont été utilisés pour identifier les sous-types de fibroblastes impliqués dans les lésions cardiaques, les populations exactes de fibroblastes à l'origine de la fibrose dans le cœur humain, ainsi que leurs mécanismes de régulation, restent floues.
Les modèles précliniques ne capturent pas entièrement les sous-types de fibroblastes humains. Les technologies de séquençage à haut débit, telles que le séquençage de l’acide ribonucléique mononucléaire (snRNA-seq), ont fait progresser notre compréhension des maladies cardiaques, mais ces études manquent de données transcriptomiques, épigénétiques et protéomiques cellulaires détaillées.
De plus, les difficultés rencontrées pour obtenir du tissu cardiaque humain frais ont empêché des études à grande échelle utilisant le séquençage unicellulaire ou basé sur un épitope pour découvrir pleinement les interactions immuno-fibroblastes dans la fibrose cardiaque.
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé l'indexation cellulaire des transcriptomes et des épitopes (CITE-seq), le séquençage multiomique et la transcriptomique spatiale pour analyser les populations de fibroblastes et les interactions immunitaires dans les cœurs humains et de souris.
À propos de l'étude
La fibrose cardiaque a été étudiée à l'aide d'un séquençage unicellulaire avancé sur des échantillons de ventricule gauche provenant de donneurs sains et de patients atteints d'insuffisance cardiaque atteints d'IM aigu (n = 4), de cardiomyopathie ischémique (ICM, n = 6) et de cardiomyopathie non ischémique (NICM, n = 6).
Un total de 143 804 cellules ont été obtenues et des états distincts des fibroblastes ont été identifiés grâce au regroupement pondéré des voisins les plus proches, à l'expression différentielle des gènes (DGE) et à l'appel de pic (MACS2). Les chercheurs ont effectué des analyses d'ontologie génétique et KEGG parallèlement à la transcriptomique spatiale pour évaluer la distribution des fibroblastes, en comparant les fibroblastes malades et sains avec l'expression différentielle pseudo-bulk.
La modélisation dynamique a permis de caractériser les trajectoires de différenciation des fibroblastes, confirmées par le traçage de la lignée génétique chez la souris. De plus, l’accessibilité de la chromatine a été analysée pour comprendre le paysage épigénétique des fibroblastes associés à la maladie.
Divers modèles expérimentaux ont été évalués et des techniques de transfert d'étiquettes ont été utilisées pour cartographier les fibroblastes de souris sur des ensembles de données humaines, y compris des fibroblastes humains en culture traités avec le facteur de croissance transformant bêta (TGFβ) ou l'IL-1β. L'expression de l'IL-1β a été évaluée dans des cellules myéloïdes dans des modèles de lésions, et des souris génétiquement modifiées ont été générées pour explorer le rôle potentiel de l'IL-1β dans le développement de la fibrose.
Résultats et discussion
Au total, 11 types de cellules distincts ont été identifiés, en particulier des cellules myéloïdes et T élargies, dans le tissu cardiaque humain après un IM aigu, avec des changements notables survenus au cours de la première semaine. L’analyse DGE pseudo-bulk a montré des différences significatives entre les donneurs sains et les conditions d’insuffisance cardiaque sur plusieurs types de cellules. Le séquençage multiome a fourni des profils uniques d'accessibilité de la chromatine dans les cardiomyocytes, les cellules myéloïdes et les fibroblastes, identifiant les facteurs de transcription liés aux éléments régulateurs pouvant contribuer aux réseaux de régulation génétique spécifiques aux maladies cardiaques.
Treize états cellulaires fibroblastiques distincts ont été identifiés, notamment F2 (myofibroblastes) et F9 (protéine activatrice des fibroblastes et périostine (FAP/POSTN) sécrétant des fibroblastes), qui ont été enrichis dans l'insuffisance cardiaque après un IM. Les fibroblastes F9, associés au remodelage de la matrice extracellulaire et aux interactions immunitaires, ont été impliqués comme état pathogène potentiel. La transcriptomique spatiale a indiqué que différents états de fibroblastes étaient localisés dans les zones d'infarctus, de bordure et de myocarde distantes, les fibroblastes F9 se localisant avec les cellules myéloïdes.
Il a été constaté que les fibroblastes effectuaient principalement une transition vers les états F2, F4 et F9, avec une expression accrue de FAP dans la lignée F9. L'analyse des facteurs de transcription a identifié MEOX1 comme un régulateur clé de la lignée F9. L'analyse de l'accessibilité de la chromatine a révélé des changements significatifs dans les fibroblastes d'insuffisance cardiaque, reliant des gènes comme POSTN et RUNX1 au réseau de régulation des fibroblastes F9 dans la fibrose cardiaque.
La cartographie des données sur l'infarctus du myocarde de souris avec le CITE-seq humain a révélé de fortes similitudes entre les populations de fibroblastes. Le traitement avec l'inhibiteur BRD4 JQ1 a montré que la perte de fibroblastes F9 améliorait la fonction cardiaque et la fibrose, suggérant un effet réversible. Le TGFβ et l'IL-1β se sont révélés être des signaux clés reçus par les fibroblastes dans les niches fibreuses. Les souris dépourvues de récepteurs d'IL-1 dans les fibroblastes ont présenté une activation et une fibrose réduites, soulignant le rôle essentiel de l'IL-1β dans la fibrose cardiaque et son potentiel en tant que cible thérapeutique.
L'étude fait progresser notre compréhension du rôle potentiel de l'inflammation dans la fibrose cardiaque et met en évidence des stratégies thérapeutiques potentielles pour l'insuffisance cardiaque. Cependant, l’étude est limitée par la petite taille de l’échantillon et par une inversion incomplète de la fibrose avec blocage de l’IL-1β. Des recherches plus approfondies sur les interactions IL-1β/TGFβ et la communication entre les fibroblastes et les cellules immunitaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats et leurs applications cliniques potentielles.
« Nous espérons que la combinaison de toutes ces preuves, y compris nos travaux sur la voie de l’IL-1β, mènera à la conception d’un essai clinique pour tester spécifiquement le rôle de l’immunothérapie ciblée chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque. »
Conclusion
En conclusion, les chercheurs ont révélé une lignée distincte de fibroblastes marquée par FAP qui donne naissance à des fibroblastes exprimant POSTN, distincts des myofibroblastes. L'étude a expliqué que l'IL-1β régule la spécification des fibroblastes FAP/POSTN, ce qui suggère que les immunomodulateurs pourraient constituer une approche thérapeutique prometteuse pour cibler la fibrose cardiaque.
