L'injection de nivolumab (Opdivo) directement dans des lésions buccales précancéreuses a entraîné une réduction de la taille des lésions et a permis à certains patients d'éviter une intervention chirurgicale, selon les recherches d'un essai clinique de phase I présentées lors de la réunion annuelle 2026 de l'American Association for Cancer Research (AACR), qui s'est tenue du 17 au 22 avril.
Environ 5 % de la population générale présente des lésions précancéreuses dans la bouche qui peuvent entraîner un risque de progression vers un cancer de la bouche de 1 % à 36 %, selon l'étendue de la dysplasie (c'est-à-dire le degré d'anomalie des cellules de la lésion) et d'autres facteurs, a expliqué le présentateur Moran Amit, MD, PhD, chirurgien et professeur adjoint au MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas. Puisqu’il n’existe pas de biomarqueurs fiables permettant de prédire le risque de progression, de nombreux patients subissent généralement une résection chirurgicale de leurs lésions, mais cette procédure est associée à une morbidité élevée, a-t-il déclaré.
« La bouche est le principal canal d'accès à de nombreuses fonctions différentes, notamment parler, manger, boire et respirer. Pensez à la dernière fois que vous avez eu un point sensible dans la bouche, à quel point cela a été débilitant. Imaginez maintenant un patient qui doit subir une intervention chirurgicale à de nombreux endroits de sa bouche, encore et encore, à mesure que les lésions réapparaissent », a déclaré Amit, notant qu'environ 60 % des patients présentent de multiples lésions et que le risque de récidive après la chirurgie peut atteindre 40 %.
Chaque fois qu’un patient doit subir une intervention chirurgicale, il perd du volume dans sa cavité buccale, le plus souvent au niveau de la langue. Une fois que vous perdez une certaine partie de votre langue, vous ne pouvez plus articuler, vous ne pouvez plus avaler efficacement. En raison de lésions précancéreuses, les patients peuvent perdre la capacité de parler et de manger. L’objectif de notre étude était de trouver un moyen d’épargner aux patients cette intervention chirurgicale souvent débilitante. »
Moran Amit, MD, PhD, chirurgien et professeur adjoint, MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas
Des recherches antérieures ont indiqué que le traitement avec le nivolumab, un inhibiteur du point de contrôle immunitaire, pourrait réduire la taille et le risque de progression des lésions buccales précancéreuses, mais ce traitement, qui est administré de manière systémique par perfusion intraveineuse, s'accompagne de toxicités graves, a déclaré Amit.
« Bien qu'efficace, le nivolumab systémique peut entraîner des toxicités qui ne seraient pas acceptables pour les patients qui n'ont même pas encore de cancer », a-t-il noté.
Amit et ses collègues ont estimé que l'injection d'une dose plus faible (2 % à 4 % de la dose intraveineuse) de nivolumab directement dans la lésion buccale pourrait traiter efficacement la lésion sans induire les toxicités systémiques associées au nivolumab intraveineux.
Pour tester cette hypothèse, ils ont mené un essai clinique de phase I pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du nivolumab intralésionnel.
L'essai a recruté 29 patients présentant au moins une lésion buccale précancéreuse confirmée histologiquement et non traitée qui présentait un risque élevé de progression vers un cancer de la bouche en raison de sa taille, de son emplacement, de sa morphologie ou de l'étendue de la dysplasie, ou de l'âge ou des antécédents médicaux du patient. Plus de la moitié des lésions étaient localisées sur la langue. Quinze patients présentaient des lésions avec une dysplasie de haut grade (modérée ou sévère) ; les 14 patients restants présentaient une dysplasie de bas grade (légère).
Les patients ont reçu 10 mg ou 20 mg de nivolumab injectés directement dans l'une de leurs lésions buccales toutes les trois semaines pendant un total de quatre cycles. Le protocole d'essai permettait de traiter une seule lésion par patient afin d'évaluer si les effets intralésionnels du nivolumab seraient systémiques ou limités au site d'injection. Dans les cas où les patients présentaient plus d’une lésion, la plus grande lésion était choisie pour le traitement.
Après un suivi médian de 14,5 mois après la première injection, 25 patients sur 29 (85 %) avaient présenté une réponse clinique, définie comme une diminution de la taille des lésions. La superficie des lésions a diminué en moyenne de 60 % et 19 patients ont connu une réduction supérieure à 50 %. Des réponses cliniques ont été observées pour les lésions de haut grade et celles de bas grade au départ. Douze patients (41 %) ont présenté une dégradation histologique de leur lésion traitée et six patients ont présenté une réponse pathologique complète, ce qui signifie que leur lésion traitée ne présentait aucun signe de dysplasie au moment du suivi. Parmi les six patients présentant une réponse pathologique complète, quatre présentaient une dysplasie modérée avant le traitement et deux une dysplasie légère.
Douze mois après le traitement, 82,13 % des lésions traitées restaient indemnes de cancer. Pour les six patients dont les lésions traitées ont évolué vers un cancer, les progressions ont été détectées précocement et les lésions ont été retirées chirurgicalement. Aucun des patients dont les lésions n'ont pas progressé n'a nécessité ou n'a opté pour une résection chirurgicale de ses lésions traitées pendant la période de suivi.
Les taux sériques de nivolumab étaient systématiquement 10 fois inférieurs à ceux généralement observés avec une administration systémique. Aucune toxicité limitant la dose n'est survenue avec le traitement intralésionnel. Les événements indésirables les plus courants étaient la fatigue, la diarrhée et les éruptions cutanées. De légères réactions au site d'injection sont survenues dans 40 % des injections, mais ont disparu dans les 48 heures sans intervention. La plupart des événements indésirables étaient de grade 1 ou 2, mais il y a eu un cas de diarrhée de grade 3, d'hyperglycémie de grade 3 et d'acidose de grade 4.
Tous les patients inscrits sauf quatre ont terminé tous les cycles de traitement et de surveillance. Les symptômes des patients, tels que ceux liés à la déglutition, aux douleurs dans la bouche et la gorge, à la voix, à la communication, au goût et à la nutrition, se sont améliorés ou sont restés stables pendant le traitement et le suivi, selon les résultats rapportés par les patients. Les patients ont rapporté une plus grande jouissance de la vie et une activité physique accrue après le traitement par rapport au départ.
Les chercheurs ont également examiné des échantillons de tissus provenant de 23 patients pour déterminer l’impact du nivolumab intralésionnel sur le microenvironnement immunitaire des lésions traitées et non traitées. Ils ont observé une activation immunitaire exclusivement dans les lésions traitées, comme l'indique une plus grande infiltration de lymphocytes T CD4+, de lymphocytes T CD8+ et de cellules dendritiques activées, ainsi que des interactions entre cellules immunitaires indicatives de réponses immunitaires adaptatives. Les lésions non traitées des mêmes patients n'ont pas présenté de modifications immunitaires, ce qui, selon Amit, suggère que l'administration intralésionnelle a effectivement limité la fonction du nivolumab aux sites cibles.
« Nos résultats démontrent que l'administration intralésionnelle de nivolumab est sûre, bien tolérée et entraîne des taux d'efficacité inégalés par d'autres méthodes non chirurgicales, ce qui nous a permis d'épargner la chirurgie à la majorité des patients, en épargnant l'ablation de morceaux de bouche, qu'il s'agisse de la langue, de la joue, du plancher de la bouche ou du palais », a déclaré Amit. « Même si un patient finit par subir une intervention chirurgicale plus tard, la réduction moyenne de 60 % de la taille des lésions grâce au nivolumab intralésionnel signifie que nous pouvons minimiser considérablement le nombre d'interventions chirurgicales dont il aura besoin plus tard, ce qui, espérons-le, se traduira par un impact bien moindre sur sa qualité de vie.
Amit a noté que les résultats pourraient avoir des implications au-delà des lésions buccales. « De nombreux types de cancer sont précédés de lésions précurseurs, telles que celles apparaissant sur la peau, le col de l'utérus ou le côlon. Nos résultats soulèvent la possibilité que l'administration locale d'immunothérapie puisse également constituer une stratégie d'interception efficace pour ces lésions précancéreuses. »
Les limites de l'étude incluent la conception à un seul bras, la courte durée de suivi et le fait que l'étude n'avait pas la puissance statistique nécessaire pour évaluer l'efficacité.
L’étude a été financée par l’Institut de prévention et de recherche sur le cancer du Texas.
