Dans une étude récente publiée dans le bioRxiv* serveur de prétirage, les chercheurs ont démontré la pertinence de la mutation P681H spike (S) dans la variante alpha du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère.
Sommaire
Arrière plan
L’émergence de nouvelles variantes dominantes du SRAS-CoV-2 préoccupantes (COV) remet en question les réponses à la pandémie mondiale de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Au cours de la première partie de 2021, le B.1.1.7, également connu sous le nom de variante Alpha du SRAS-CoV-2, a fait surface pour la première fois dans tout le Royaume-Uni (Royaume-Uni) et a dominé une grande partie de l’Amérique du Nord et de l’Europe.
De nombreuses recherches ont révélé qu’Alpha était plus contagieux parmi les gens. Par rapport à la souche SARS-CoV-2 ancestrale, la glycoprotéine Alpha S abritait deux délétions et sept mutations, y compris la mutation P681H au niveau de la région de clivage polybasique, améliorant peut-être le clivage S.
De plus en plus de preuves indiquent que les COV évoluent pour échapper aux réflexes immunitaires humains, avec une grande attention centrée sur les mutations de la protéine S qui échappent aux réactions des anticorps neutralisants. Néanmoins, la transmission et la réplication virales réussies dépendent de la résistance à la réponse immunitaire non spécifique de l’hôte.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les auteurs ont émis l’hypothèse que le domaine de clivage modifié des COV du SRAS-CoV-2 portant des mutations dans le site de clivage de la furine (FCS) pourrait avoir des implications sur leur sensibilité à l’interféron-I (IFN-I) et induite par l’IFN protéines transmembranaires (IFITM).
L’équipe a différencié la susceptibilité de l’entrée du vecteur lentiviral pseudotypé S de pleine longueur (PLV) des COV du SRAS-CoV-2 actuellement en circulation à proximité des protéines IFITM. Ils ont créé un mutant D614GΔCT et évalué l’infectivité dans les cellules de l’enzyme de conversion de l’angiotensine A549 (ACE2) de ces PLV par rapport au D614G S complet en tant que PLV pour voir si l’élimination des 19 derniers acides aminés influençait les phénotypes IFITM. Les chercheurs ont examiné la sensibilité IFITM d’AlphaΔCT pour déterminer si la mutation ΔCT était adéquate pour surmonter la résistance IFITM2 observée avec la protéine Alpha S.
Les chercheurs visaient à vérifier que les PLV et le virus Alpha natif avaient un comportement similaire sur les cellules exprimant l’IFITM. Ils ont étudié la théorie avancée par d’autres selon laquelle Alpha était plus immunisé contre les influences de l’IFNβ. Les auteurs ont exploré si les variantes Omicron, Alpha et Delta sont entrées par la même voie, en tenant compte des mutations au niveau du site de clivage polybasique.
De plus, les scientifiques ont déterminé l’importance de la mutation P681H dans la résistance à l’IFNβ et à l’IFITM dans le VOC Alpha. Enfin, ils ont évalué si la réversion de la mutation P681H pouvait rendre le variant Alpha sensible à l’IFNβ et à l’IFITM.
Résultats
Les résultats de l’étude ont montré que des variantes SARS-CoV-2 Alpha, Gamma, Beta, Delta, Omicron et Kappa, seul l’Alpha S était immunisé contre la contrainte IFITM dans les cellules A549-ACE2-IFITM. En outre, l’équipe a démontré que la mutation ΔCT, fréquemment utilisée pour stimuler l’infectivité du SARS-CoV-2 PLV, dissimule la résistance à l’IFITM des Alpha PLV en augmentant la dépendance à la cathepsine. De plus, ils ont montré que l’inversion de la mutation P681H élimine la résistance du variant Alpha à l’IFNβ dans les cellules Calu-3 et A549-ACE2.
Les chercheurs ont illustré que dans les cellules épithéliales pulmonaires humaines, la protéine Alpha S confère un certain degré de résistance aux impacts de l’IFNβ. Cette observation correspond à une amélioration évidente de l’infection médiée par IFITM3 et à une résistance à une contrainte d’entrée induite par IFITM2. Le principal déterminant de ceci était une altération de la proline en histidine à la position 681 en S proche du FCS que l’équipe a précédemment démontrée pour ajuster la sensibilité d’IFITM2.
De plus, la mutation P681H dans la protéine Alpha S était nécessaire à la fois pour la résistance contextuelle aux IFITM et la résistance à l’IFN. Pourtant, la réversion de la mutation P681H ne diminue pas l’incorporation de S clivé dans les particules, impliquant une fonction en aval du clivage de la furine, même si elle semble conférer des altérations de la sensibilité à la suppression de la protéase endosomale associée à une entrée accrue à la surface cellulaire. Cette inférence a indiqué que les modifications conformationnelles de S après le clivage altéraient le mécanisme d’entrée virale et, par conséquent, la sensibilité à l’IFN.
En somme, les résultats de l’étude soulignent la caractéristique dynamique du SRAS CoV-2 S lors de son adaptation à l’immunité adaptative et innée dans la population humaine.
conclusion
Les résultats de l’étude ont montré que le SARS-CoV-2 Alpha VOC était significativement plus résistant à l’IFN de type 1 que la souche parentale de type Wuhan. Cette observation est liée à la résistance à IFITM2, une protéine antivirale qui empêche l’entrée virale dans les cellules cibles, et à IFITM3, son paralogue.
Le P681H modifie les voies d’entrée cellulaire du SRAS-CoV-2 dans la glycoprotéine Alpha S, réduisant la dépendance du virus aux protéases endosomales, contrairement aux autres COV du SRAS-CoV-2. L’équipe a découvert que le retour de la position 681 à la proline dans les virus hébergeant l’Alpha S était suffisant pour restaurer la sensibilité à l’IFITM2 et à l’IFN sans diminuer le clivage S facilité par la furine.
Les auteurs ont conclu que les mutations liées aux COV du SRAS-CoV-2 pourraient offrir un avantage de réplication ou de transmission via une adaptation pour résister à des processus immunitaires non spécifiques chez l’hôte, en plus de conférer une évasion immunitaire adaptative.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
