Une nouvelle recherche du VCU Massey Cancer Center indique que l’inactivation d’un gène jusque-là non identifié est probablement responsable du développement du cancer du pancréas. Récemment publié dans Rapports de celluleles résultats pourraient modifier la compréhension scientifique de cette maladie mortelle et éclairer la mise en place de nouveaux traitements.
Les résultats ont des implications pour le traitement ciblé de l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), qui représente la grande majorité de toutes les tumeurs pancréatiques et est la quatrième cause de décès liés au cancer dans le monde. La plupart des patients sont diagnostiqués à un stade avancé, lorsque la maladie est déjà inopérable et qu’il n’existe aucun traitement efficace.
Des recherches approfondies ont démontré que les mutations du gène KRAS jouent un rôle énorme dans la formation et la croissance du cancer du pancréas. Environ 85 à 90 % de toutes les tumeurs pancréatiques ont une mutation KRAS.
« Compte tenu de son incidence élevée aux tout premiers stades de la maladie, l’activation mutationnelle de KRAS a été émise l’hypothèse comme le principal moteur génétique du cancer du pancréas », a déclaré l’auteur correspondant de l’étude, Azeddine Atfi, Ph.D., responsable du programme de recherche sur la biologie du cancer. est titulaire de la chaire de professeur émérite Mary Anderson Harrison en recherche sur le cancer à Massey.
Cependant, il y a une fraction substantielle – ; environ 10-15% -; des tumeurs PDAC qui héberge un décalage de la mutation KRAS conventionnelle, caractérisée comme « KRAS de type sauvage ». Cela suggère que dans de nombreux cas, des facteurs génétiques alternatifs sont responsables du développement du cancer.
La nouvelle recherche d’Atfi suggère que l’inactivation de NF1 – ; un gène connu sous le nom de neurofibromine-1 qui détient des fonctions naturelles de suppression des tumeurs – ; pourrait jouer un rôle déterminant dans l’apparition du cancer du pancréas, soit en tandem avec KRAS, renforçant ses propriétés anticancéreuses, soit même avant que des mutations ne se produisent dans le gène KRAS, en partenariat avec TP53le gène suppresseur de tumeur le plus inactivé dans les tumeurs malignes humaines.
Atfi et ses collaborateurs ont déterminé que l’élimination de NF1 chez les souris sans mutations de KRAS entraînait directement les premiers stades de développement des tumeurs pancréatiques, mais améliorait également la fonction anticancéreuse de KRAS chez les souris porteuses de mutations.
Nous avons constaté que l’inactivation génétique de NF1 accélère considérablement la formation et la progression du cancer du pancréas médié par KRAS. Cette étude soulève la possibilité provocatrice que le ciblage de NF1 dans des tumeurs pancréatiques mutantes porteuses de KRAS puisse créer des vulnérabilités qui pourraient être exploitées à des fins thérapeutiques. »
Azeddine Atfi, professeur, Département de biochimie et de biologie moléculaire, VCU School of Medicine
De plus, les chercheurs ont observé une forte association entre NF1 et p53, une autre protéine largement connue pour ses fonctions de suppression des tumeurs. Ils ont découvert que l’inactivation simultanée de NF1 et de p53 était directement corrélée à la croissance du cancer du pancréas, quelles que soient les mutations du gène KRAS.
« L’idée que l’inactivation combinée de NF1 et de p53 représente un événement initiateur alternatif dans la PDAC fournit une plate-forme sans précédent pour l’identification future de nouvelles options de traitement ciblées pour le cancer du pancréas », a déclaré Atfi.
Atfi a collaboré à cette recherche avec Creighton Friend et Eric Hurwitz de la VCU School of Medicine; Parash Parajuli, Ph.D., Gopalakrishnan Ramakrishnan, Pura Singh et Keli Xu, Ph.D., du centre médical de l’Université du Mississippi ; Céline Prunier de Sorbonne Université ; et Mohammed Razzaque, MBBS, Ph.D., du Lake Erie College of Osteopathic Medicine.
