Dans une récente étude publiée dans la revue Science Médecine translationnelleles chercheurs ont exploré les mécanismes sous-jacents à la transition de la lombalgie aiguë à la lombalgie chronique en analysant l’ensemble du transcriptome des cellules immunitaires périphériques de patients lombalgiques aigus.
La lombalgie chronique est la douleur chronique la plus fréquemment signalée. Les schémas thérapeutiques existants pour la lombalgie comprennent des médicaments tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les corticostéroïdes, qui ont démontré une efficacité minimale. Une compréhension détaillée des mécanismes moléculaires qui sous-tendent la transition de la douleur aiguë à chronique permettrait le développement de thérapeutiques analgésiques plus efficaces.
Étude : La réponse inflammatoire aiguë via l’activation des neutrophiles protège contre le développement de la douleur chronique. Crédit d’image : RomarioIen/Shutterstock
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué l’association entre la transcriptomique à l’échelle du génome et le développement d’une lombalgie chronique persistante chez les patients souffrant de douleur persistant au-delà de trois mois d’un épisode aigu de lombalgie.
Les cellules immunitaires périphériques de 98 patients lombalgiques ont été soumises à une analyse de l’ensemble du transcriptome pendant l’épisode aigu (t0) et lors de la visite de suivi trois mois plus tard (t1). Les participants faisaient partie de l’étude PainOMICs.
La douleur a été évaluée parmi les participants à l’aide d’une échelle d’évaluation numérique (NRS) et du questionnaire painDETECT. Sur la base des scores NRS <4 ou> 4 au cours de la semaine précédant t1, les participants ont été classés comme ceux souffrant de douleur résolue (groupe « R ») et ceux souffrant de douleur persistante (groupe « P »).
Ensuite, les altérations dans les populations cellulaires ont été évaluées et les gènes associés à ces altérations ont été enrôlés à l’aide de la matrice d’entrée d’expression génique CIBERSORT. De plus, les changements dans les voies biologiques sous-jacentes aux altérations ont été déterminés. Des modèles de douleur chez les rongeurs ont été utilisés pour élucider les mécanismes qui interviennent dans la transition de la douleur aiguë à la douleur chronique. Les résultats ont été comparés à ceux de patients atteints de troubles de l’articulation temporo-mandibulaire (TMD).
Enfin, des participants humains de la United Kingdom (UK) Biobank ont été analysés pour évaluer l’association entre les maux de dos et l’utilisation d’anti-inflammatoires. Les auteurs ont émis l’hypothèse que les médicaments qui inhibent l’inflammation pourraient interférer avec les processus naturels de récupération et prolonger la douleur. Des médicaments tels que les corticostéroïdes, les AINS et les antidépresseurs ont été évalués de manière comparative pour tester l’hypothèse.
La sensibilité à la douleur mécanique a été évaluée avant et à plusieurs moments après une lésion de constriction chronique (CCI) du nerf sciatique, une lésion inflammatoire à l’aide d’injections complètes d’adjuvant de Freund (CFA) et de facteur de croissance nerveuse (NGF) dans les muscles du bas du dos.
« En analysant les gènes des personnes souffrant de douleurs lombaires, nous avons observé des changements actifs dans les gènes au fil du temps chez les personnes dont la douleur a disparu. Les changements dans les cellules sanguines et leur activité semblaient être le facteur le plus important, en particulier dans les cellules appelées neutrophiles », explique Luda Diatchenko, professeure à la Faculté de médecine, Faculté de médecine dentaire et titulaire de la Chaire d’excellence en recherche du Canada en génétique de la douleur humaine.
Résultats
À t0, aucun gène différentiel exprimé par les patients des groupes P et R n’a atteint une signification statistique à l’échelle du génome. Dans un contraste frappant, à t1, plus de 5500 gènes étaient exprimés de manière différentielle chez les patients du groupe R alors qu’aucun gène exprimé de manière différentielle n’a été détecté chez les patients du groupe P. Cela indiquait que les patients du groupe R avaient d’abondants processus biologiques actifs sous-jacents à la récupération et que les processus étaient partiellement entraînés par des changements dans la composition des cellules sanguines.
De plus, dans la composition des cellules sanguines ou l’analyse des types de cellules, aucun changement n’a été détecté chez les patients du groupe P, tandis que les patients du groupe R ont démontré une diminution significative du nombre de neutrophiles et de mastocytes avec une augmentation concomitante des lymphocytes T CD8+ et des cellules tueuses naturelles (NK ) cellules. Parmi les modifications de la composition des cellules sanguines, la réduction du nombre de neutrophiles était le changement le plus notable, accompagné d’une diminution des gènes spécifiques aux neutrophiles. Les changements associés aux neutrophiles ont été entraînés par l’activation des neutrophiles par la dégranulation et la génération de réponses inflammatoires aiguës chez les patients du groupe R. Il convient de noter que les deux groupes ont démontré les altérations biologiques ; cependant, l’ampleur de la réponse immunitaire était beaucoup plus élevée chez les patients du groupe R. De même, des réponses inflammatoires plus élevées ont été notées chez les patients TMD du groupe R par rapport au groupe P, avec des scores d’analyse d’enrichissement rapide de l’ensemble de gènes (FSGEA) de +0,32 et -0,32, respectivement.
Dans les tests de la douleur, le traitement avec des AINS (diclofénac) ou des corticostéroïdes (dexaméthasone) a prolongé la douleur malgré la démonstration d’effets analgésiques à court terme, cependant, de tels effets n’ont pas été observés avec d’autres analgésiques. Lors de la déplétion des neutrophiles, une résolution retardée de la douleur a été observée chez la souris. À l’inverse, les injections de neutrophiles ou de protéines S100A8/A9 libérées par les neutrophiles ont empêché le développement de la douleur à long terme induite par la dexaméthasone.
Lors de l’analyse des trajectoires de la douleur de la cohorte UK Biobank, un risque accru (1,76 fois plus élevé) de persistance de la douleur a été observé chez les patients qui ont déclaré avoir utilisé des AINS. Le pourcentage de neutrophiles au stade de la douleur aiguë était inversement proportionnel à la probabilité de développer une lombalgie chronique plus tard dans la vie (odds ratio = 0,98), soulignant les effets protecteurs de l’activation des neutrophiles dans la prévention de la transition de la douleur aiguë à la douleur chronique.
Conclusion
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré qu’une régulation positive transitoire des réponses inflammatoires au stade aigu de la douleur musculo-squelettique provoquée par les neutrophiles empêchait le développement de la douleur chronique.
« Nos résultats suggèrent qu’il est peut-être temps de reconsidérer la façon dont nous traitons la douleur aiguë. Heureusement, la douleur peut être tuée par d’autres moyens qui n’impliquent pas d’interférer avec l’inflammation », explique Massimo Allegri, médecin à la Policlinico de l’hôpital de Monza en Italie et à l’Ensemble Hospitalier de la Côte en Suisse. « Nous avons découvert que la résolution de la douleur est en fait un processus biologique actif », explique le professeur Diatchenko. Ces résultats devraient être suivis par des essais cliniques comparant directement les anti-inflammatoires à d’autres analgésiques qui soulagent les douleurs mais ne perturbent pas l’inflammation.
