La ferroptose, un mécanisme de mort cellulaire régulé, émerge comme une cible prometteuse pour le traitement du cancer. Le processus est médié par l'activité de la protéine 4 (ACSL4) membre de la famille acyl-CoA synthétase 4 (ACSL4). Cette étude se concentre sur le rôle de la protéine arginine méthyltransférase 5 (PRMT5), connu pour promouvoir divers aspects de la progression tumorale dans la régulation de la voie ACSL4 du carcinome à cellules rénales (RCC). Cette étude peut aider à améliorer l'efficacité thérapeutique de l'immunothérapie dans le traitement du RCC.
La ferroptose est un mécanisme de mort cellulaire régulé nouvellement découvert, qui implique la rupture de la membrane externe de l'effondrement cellulaire et mitochondrial. Le mécanisme implique la peroxydation lipidique, un processus de dégradation du lipide qui est le composant principal de la membrane cellulaire. Le processus dépend de l'accumulation de fer. Des travaux de recherche récents suggèrent qu'il joue un rôle central dans la suppression des tumeurs, offrant ainsi de nouvelles opportunités dans le traitement du cancer.
Le carcinome à cellules rénales (RCC) est le type de cancer du rein le plus courant chez les adultes, représentant 85% des cas. Les options de traitement pour ce type particulier de cancer sont encore limitées et les chercheurs explorent des cibles diagnostiques et thérapeutiques efficaces pour le RCC. Comprendre comment la voie de la ferroptose est régulée dans le RCC peut aider à développer une stratégie thérapeutique potentielle pour le traitement du RCC. Des études antérieures ont établi le rôle du membre de la famille acyl-CoA synthétase 4 (ACSL4) Protéine dans la médiation de ce mécanisme de mort cellulaire. La protéine se lie aux acides gras polyinsaturés, les intègre dans la bicouche phospholipide de la membrane cellulaire et entraîne le processus de ferroptose.
La protéine arginine méthyltransférase 5 (PRMT5) est une autre protéine d'intérêt impliquée dans la progression tumorale du RCC. Le PRMT5 régule la méthylation, un processus biochimique où un groupe méthyle est ajouté à une molécule, comme l'ADN, l'ARN ou les protéines.
Dans cette étude, une équipe de recherche dirigée par le Dr Meng Zhang du Cancer Institute, Xuzhou Medical University, Chine, a décidé de comprendre le rôle de PRMT5 et ACSL4 dans la régulation de la ferroptose du RCC.
Nos travaux de recherche récents ont révélé que la méthylation médiée par PRMT5 de l'ALKBH5, une protéine impliquée dans le métabolisme de l'ARN, conduit à une évasion immunitaire dans le cancer colorectal. Nous voulions comprendre comment PRMT5 influence la progression du RCC et si elle affecte le processus de ferroptose dans le RCC en régulant la méthylation ACSL4. »
Dr Meng Zhang, Cancer Institute, Xuzhou Medical University
L'étude a été publiée en ligne dans le volume 8 de la revue Recherche le 01 août 2025.
Les chercheurs ont utilisé la lignée cellulaire de cancer rénal pour mener cette étude. Le groupe a également dépisté environ 765 composés épigénétiques pour identifier les nouveaux régulateurs impliqués dans la ferroptose des cellules cancéreuses rénales. Différents tests ont été menés pour étudier la viabilité cellulaire, l'expression des protéines et la régulation de la voie de ferroptose. Les échantillons de patients ont été analysés pour comprendre le pronostic RCC. Certaines études basées sur un modèle animal ont également été menées pour comprendre les implications cliniques des résultats.
L'étude a révélé que PRMT5 régule la méthylation de l'ACSL4. « ACSL4 a de l'arginine, un acide aminé de base au 549ème position. PRMT5 régule la méthylation de l'ACSL4 à cette position, « explique le Dr Zhang. Diméthylation de l'arginine, un processus où deux groupes méthyle sont ajoutés, déstabilise la protéine ACSL4. L'ACSL4 méthylé (Mer549-ACSL4) se lie à UBR5, une protéine impliquée dans la dégradation des protéines.
Comme ACSL4 favorise la ferroptose, sa dégradation rend les cellules rénales d'annuler résistantes à la ferroptose. « Nous voulions comprendre comment le PRMT5 affecte le processus de ferroptose. Nous avons inhibé l'expression de Prmt5 dans les cellules cancéreuses et remarqué une augmentation de la ferroptose,« mentionné le Dr Zhang, tout en parlant du rôle de PRMT5. Ainsi, Prmt5 induit une résistance à la ferroptose dans les cellules cancéreuses rénales, augmentant leur viabilité.
La ferroptose renforce l'effet antitumoral des traitements immunothérapeutiques. Lorsque le PRMT5 a été inhibé, les chercheurs ont remarqué une élévation du processus de ferroptose et un effet amélioré du traitement immunothérapeutique. De plus, l'équipe de recherche a identifié un inhibiteur du PRMT5 appelé GSK3326595 qui pourrait fonctionner comme un nouvel agent antitumoral. L'intégration de cet agent antitumoral nouvellement identifié avec un blocage de mort-1 programmé peut avoir des implications thérapeutiques potentielles.
Les stratégies thérapeutiques combinées, impliquant souvent l'application simultanée de deux ou plusieurs modalités de traitement, sont de plus en plus utilisées pour améliorer l'efficacité thérapeutique et surmonter la résistance dans diverses maladies. Dans le RCC, l'inhibition du PRMT5 peut être introduite avec des stratégies d'immunothérapie pour sensibiliser les cellules RCC à la ferroptose et améliorer l'efficacité de la thérapie. Des recherches supplémentaires et des essais cliniques sont nécessaires pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de cette thérapie combinée.
