L’atrophie multisystémique est une maladie neurodégénérative rare et mortelle, dans laquelle des inclusions insolubles de la protéine alpha-synucléine apparaissent dans les cellules oligodendrocytes du cerveau. La pathogenèse qui en résulte comprend la neuroinflammation, la démyélinisation et la neurodégénérescence. Les oligodendrocytes produisent de la myéline, une gaine isolante située sur les axones des nerfs.
En 2020, Ashley Harms, Ph.D., et ses collègues de l’Université d’Alabama à Birmingham ont publié un Acta neuropathologique étude qui a utilisé un modèle murin pour montrer que la pathologie de l’alpha-synucléine due à la surexpression de l’alpha-synucléine dans les oligodendrocytes induisait des changements comprenant l’infiltration de cellules T CD4+ et CD8+ dans le cerveau, comme on le voit dans le cerveau humain post-mortem. Les chercheurs de l’UAB ont également montré que les souris génétiquement déficientes en cellules T CD4+ présentaient une infiltration atténuée des cellules immunitaires périphériques et une démyélinisation atténuée dans le modèle murin. Chez les souris dont le système immunitaire est intact, la surexpression de l’alpha-synucléine dans le modèle murin a entraîné une augmentation du nombre de lymphocytes T CD4+ également positifs pour le facteur de transcription T-bet, ainsi qu’une production significative de la cytokine proinflammatoire interféron-gamma, ou IFNγ.
Maintenant, dans une étude publiée dans Acta Neuropathologica Communications, Harms et ses collègues ont utilisé le modèle murin et des approches génétiques et pharmacologiques pour montrer que l’IFNγ est produit principalement en infiltrant les lymphocytes T CD4+ et que l’IFNγ intervient dans les mécanismes qui conduisent à l’atrophie multisystémique.
Ces résultats indiquent que l’IFNγ représente une future cible thérapeutique potentielle modificatrice de la maladie dans l’atrophie multisystémique. De futures études sont nécessaires pour déterminer le moment et la durée du traitement, mais ces résultats sont prometteurs. »
Ashley Harms, Ph.D., professeur agrégé, département de neurologie de l’UAB
L’atrophie multisystémique n’a actuellement aucun traitement modificateur de la maladie connu.
Le modèle murin utilise un virus modifié qui produit une surexpression de l’alpha-synucléine humaine dans les oligodendrocytes.
En utilisant des souris chez lesquelles le facteur de transcription requis pour l’IFNγ dans les cellules T auxiliaires Th1, Tbet, a été supprimé, les chercheurs de l’UAB ont montré que l’absence de Tbet dans le modèle murin d’atrophie multisystémique entraînait une neuroinflammation, une démyélinisation et une neurodégénérescence atténuées.
Cependant, il n’était toujours pas clair que l’IFNγ était le moteur de cette pathologie, car Tbet intervient dans d’autres voies que l’IFNγ.
Pour déterminer spécifiquement le rôle de l’IFNγ dans le modèle murin, les chercheurs ont administré aux souris un traitement par anticorps neutralisant l’IFNγ avant et pendant la surexpression de l’alpha-synucléine. Ils ont découvert que le traitement par anticorps atténuait la neuroinflammation et l’entrée des lymphocytes T CD4+ et CD8+ dans le cerveau, et réduisait la démyélinisation.
Une astuce génétique astucieuse – ; une souris rapporteuse Thy1.1 – ; a été utilisé pour montrer que la majeure partie de l’IFNγ dans le modèle murin d’atrophie multisystémique est produite par les cellules T CD4+, plutôt que par d’autres cellules immunitaires résidentes ou infiltrantes. Chez cette souris rapporteuse, le gène de Thy1.1 est inséré dans le promoteur du gène IFNy, de sorte que Thy1.1 soit co-exprimé dans toute cellule produisant de l’IFNy. Thy1.1 est une protéine de surface cellulaire, ce qui signifie que les cellules productrices d’IFN peuvent être identifiées par la présence de Thy1.1.
Après que l’alpha-synucléine ait été surexprimée chez la souris rapporteuse, les chercheurs ont prélevé du tissu cérébral et utilisé l’immunohistochimie pour identifier les populations immunitaires connues pour produire de l’IFNγ – ; y compris les lymphocytes T CD4+, les lymphocytes T CD8+, les cellules tueuses naturelles, les astrocytes et les cellules microgliales. Ils ont découvert que les lymphocytes T CD4+ exprimaient l’écrasante majorité de Thy1.1 à la surface de leurs cellules en réponse à la surexpression de l’alpha-synucléine.
« Ces données suggèrent que le sous-type effecteur des lymphocytes T CD4+, les cellules Th1, facilite le processus pathologique via la production d’IFNγ », a déclaré Harms. « Ensemble, nos résultats montrent que d’autres types de cellules immunitaires comme les lymphocytes T CD8+, les lymphocytes B et les cellules tueuses naturelles n’expriment pas de manière significative l’IFNγ suite à la surexpression de l’alpha-synucléine dans les oligodendrocytes ; mais les lymphocytes T CD4+ entraînent une pathologie d’atrophie multisystémique via l’expression de l’IFNγ. »
Les co-auteurs de l’étude avec Harms, « IFNγ entraîne la neuroinflammation, la démyélinisation et la neurodégénérescence dans un modèle murin d’atrophie multisystémique », sont Nicole J. Corbin-Stein, Gabrielle M. Childers, Jhodi M. Webster, Asta Zane, Ya -Ting Yang, Nikhita Mudium et Rajesh Gupta, Département de neurologie de l’UAB et Centre de thérapeutique neurodégénérative et expérimentale ; Fredric P. Manfredsson, Institut neurologique de Barrow, Phoenix, Arizona ; et Jeffrey H. Kordower, Université d’État de l’Arizona, Tempe, Arizona.
Le soutien est venu de la subvention NS107316 des National Institutes of Health.
