Depuis 2020, les variantes du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) constituent une menace croissante dans le monde. La première variante (la variante Alpha) a été découverte au Royaume-Uni et est rapidement devenue dominante à l’échelle mondiale. Depuis lors, de plus en plus de variantes ont été découvertes, notamment Beta, Gamma, et la variante qui représente désormais plus de 90 % des cas, la variante Delta.
Étude : Mécanisme structurel de la neutralisation du SARS-CoV-2 par deux anticorps murins ciblant le RBD. Crédit d’image : ktsdesign/Shutterstock
De nouvelles variantes sont reconnues par des mutations de la protéine de pointe hautement glycosylée. Cette protéine est en grande partie responsable de la pathogénicité du SARS-CoV-2. Le domaine de liaison au récepteur (RBD) au sein de la sous-unité S1 N-terminale de la protéine de pointe se lie aux récepteurs ACE2 présentés par les cellules humaines, permettant l’entrée virale.
Les altérations causées par les mutations de cette protéine peuvent réduire l’efficacité des traitements tels que les anticorps monoclonaux et réduire l’efficacité des vaccins – les vaccins Pfizer et Moderna ont montré jusqu’à 12 fois moins d’efficacité contre la variante bêta.
Dans un article publié en Rapports de cellule, des chercheurs de la Washington University School of Medicine ont identifié comment un sous-ensemble de variantes préoccupantes (COV) peut échapper à la neutralisation par deux anticorps neutralisants – 2B04 et 2H04.
L’étude
Le RBD a deux conformations observées – « haut » et « bas ». Comme la protéine de pointe est un trimère, cela conduit à quatre configurations possibles pour chaque protéine de pointe – tout en haut (UUU), tout en bas (DDD), un en haut deux en bas (UDD) ou deux en haut un bas (UUD). La plupart des trimères supposent DDD ou UDD – on pense qu’il s’agit d’une stratégie évolutive pour aider à échapper à la réponse immunitaire. Certaines des variantes les plus infectieuses montrent plus de monomères assumant la position haute, ce qui permet une liaison accrue à l’ACE2.
Les chercheurs ont examiné deux anticorps monoclonaux, 2B04 et 2H04, qui ont montré une forte activité de neutralisation et ont utilisé la microscopie cryoélectronique (cryo-EM) pour caractériser les épitopes ciblés par ces anticorps. Ils ont en outre tenté d’identifier les mutations virales qui auraient pu se produire, conduisant à la capacité des virus à échapper à la neutralisation de ces anticorps.
Les chercheurs ont d’abord résolu la structure de 2B04 liée à la conformation UDD en collectant des données à partir de complexes congelés sur des grilles de carbone en dentelle recouvertes d’un film de carbone ultra-mince. Cela leur a permis de surmonter les problèmes liés à l’utilisation de grilles de carbone en dentelle standard, qui avaient tendance à montrer une orientation privilégiée de haut en bas, empêchant la construction de modèles fiables. Après avoir également résolu la structure de 2H04, ils ont découvert qu’il est normalement lié aux particules dans la conformation DDD. Cependant, les deux anticorps étaient capables de se lier à la protéine de pointe quelle que soit la conformation RBD.
Graphical Abstract : Mécanisme structurel de la neutralisation du SARS-CoV-2 par deux anticorps murins ciblant le RBD
À l’aide de cartes générées par raffinement local, les scientifiques ont découvert les résidus et brins spécifiques qui formaient l’interface du complexe pour les deux anticorps monoclonaux. 2B04 se lie au motif de liaison au récepteur (RBM), la chaîne lourde appuyant contre la boucle du RBM. La chaîne légère se lie également au RBM, mais la plupart des contacts proviennent de la chaîne lourde. 2H04 se lie à une zone adjacente au RBM, la chaîne lourde et la chaîne légère entrant en contact avec une boucle.
Pour examiner la capacité du virus à échapper à la neutralisation de ces anticorps, les scientifiques ont généré des mutations d’échappement avec un pseudovirus sous la pression sélective des deux anticorps. Plusieurs mutations se sont produites qui, après un examen plus approfondi, étaient identiques à des mutations qui s’étaient produites naturellement. Ces mutations se situent en dehors du site de liaison ACE2 et modifient l’épitope pour 2H04 et 2B04. Bien que cela ne soit pas suffisant pour empêcher la neutralisation à lui seul, cela montre un mécanisme par lequel le virus pourrait évoluer pour échapper à l’immunité de l’hôte.
Conclusion
Les chercheurs soulignent l’importance de leurs recherches pour aider à faire progresser notre compréhension des épitopes ciblés par les anticorps produits contre le SRAS-CoV-2. Ces informations pourraient être essentielles pour aider à informer les travailleurs de la santé et pour orienter la recherche et le développement de médicaments supplémentaires pour lutter contre la pandémie.
Connaître à la fois les mécanismes par lesquels les anticorps peuvent cibler le SRAS-CoV-2 et comment il peut échapper à cette immunité pourrait permettre aux chercheurs de tenter d’imiter les actions du système immunitaire lors de la création de nouveaux médicaments, et connaître les mécanismes d’évasion pourrait nous permettre de commencer à agir contre de nouvelles variantes avant qu’elles n’apparaissent. La production de traitements efficaces contre les nouvelles souches de COVID-19 pourrait être la clé pour mettre fin à la pandémie, d’autant plus que les programmes de vaccination de masse commencent à stagner dans le monde.
