Un nouveau cadre d’apprentissage automatique met à l’épreuve l’une des zones bleues les plus connues au monde, en se demandant si la longévité exceptionnelle de Nicoya laisse une signature mesurable dans la méthylation de l’ADN.
Étude : Vieillir à l’improviste : étalonnage de l’horloge épigénétique spécifique à une région pour une zone bleue avec le DNAm SuperLearner. Crédit d’image : Denis Kvarda/Shutterstock
*Avis important : medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ni être traités comme des informations établies.
Dans une étude récente publiée sur le medRxiv preprint*, les chercheurs ont présenté un nouveau cadre qui combine des horloges épigénétiques établies avec des algorithmes d’apprentissage automatique flexibles au sein de SuperLearner pour prédire et calibrer le vieillissement épigénétique.
Le méthylome humain est une couche supplémentaire de régulation du génome, dans laquelle les groupes méthyle s’attachent à la cytosine-phosphate-guanine (CPG), modulant l’expression des gènes et d’autres processus cellulaires. Les horloges épigénétiques estiment l’âge biologique en fonction de ADN méthylation (ADNm) modèles sur les sites CpG. Les estimateurs d’âge basés sur l’ADNm comptent parmi les mesures les plus précises du vieillissement biologique.
Les zones bleues sont des régions caractérisées par un nombre exceptionnellement élevé de centenaires, offrant une opportunité unique d’étudier comment le vieillissement biologique s’écarte de l’âge chronologique. Néanmoins, les horloges épigénétiques standards formées sur de grandes populations hétérogènes capturent les associations âge moyen-méthylation mondiales plutôt que les dynamiques spécifiques à une région.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont décrit un cadre SuperLearner pour prédire l’âge épigénétique. Ils ont utilisé les données de l’étude costaricaine sur la longévité et le vieillissement en bonne santé, qui a recruté 2 827 Costaricains âgés de ≥ 60 ans en 2004-06. De cette cohorte, 1 081 personnes ont fourni des échantillons de sang pour le profilage ADNm. Cet échantillon comprenait 875 participants venant d’ailleurs au Costa Rica et 206 résidents de la péninsule de Nicoya, l’une des zones bleues les mieux documentées au monde, avec des Nicoyens à la longévité exceptionnelle âgés de ≥ 95 ans suréchantillonnés.
Un SuperLearner, un machine learning d’ensemble (ML), a été formé sur des non-Nicoyens comme groupe de référence (de comparaison). Les chercheurs ont construit l’ensemble SuperLearner à partir d’une bibliothèque d’apprenants candidats couvrant à la fois les algorithmes ML et les horloges épigénétiques fixes. Les données DNAm ont été divisées en plis d’entraînement. Des horloges épigénétiques et des algorithmes ML ont été adaptés aux plis d’entraînement, puis utilisés pour prédire l’âge épigénétique sur l’ensemble de validation (laissé de côté).
Ensuite, une fonction de risque (c’est-à-dire l’erreur quadratique moyenne, MSE) a été calculé de manière itérative sur l’ensemble de validation pour chaque algorithme, produisant des estimations de risque à validation croisée. Ces prédictions validées de manière croisée ont ensuite été combinées, avec un poids plus important attribué aux modèles qui prédisaient l’âge avec plus de précision. La combinaison pondérée d’algorithmes résultante constituait l’ensemble SuperLearner, tandis que l’apprenant candidat présentant le risque de validation croisée le plus faible était appelé SuperLearner discret.
Résultats
L’ensemble SuperLearner comprenait quatre horloges épigénétiques, le composant principal GrimAge (PCGrimAge), filet élastique (FR), FR centenaire 40 (ENCen40), et les horloges Hannum, et un algorithme ML (régression de crête). L’horloge PCGrimAge représentait 73,6 % du poids de l’ensemble, tandis que les horloges Hannum, EN et ENCen40 représentaient respectivement 16,1 %, 7,9 % et 1,7 %. L’algorithme ML ne représentait que 0,7 % du poids.
PCGrimAge est devenu le SuperLearner discret. L’étalonnage impliquait de soustraire les résidus d’âge épigénétique moyen des non-Nicoyens de ceux des Nicoyens. Pour comparer les résultats de l’ensemble calibré, des calibrages ont également été appliqués à cinq horloges épigénétiques avec le MSE le plus bas parmi les populations nicoyanes et non nicoyanes : réseau neuronal centenaire 40 (NNCen40), l’âge de forme physique DNAm (ADNamFitAge), PCGrimAge, DNAmGrimAge2 et ENCen40. NNCen40 et ENCen40 avaient été partiellement formés sur environ 45 % des CRÉLES données, ce qui leur confère un avantage potentiel en termes de performances mais également un risque de surajustement.
L’ensemble SuperLearner a atteint le MSE le plus bas de 16,1, suivi de NNCen40 à 25,2. Les graphiques de distribution résiduelle ont révélé que seul l’ensemble SuperLearner indiquait une décélération de l’âge chez les non-Nicoyens, alors que la plupart des autres horloges indiquaient une accélération de l’âge parmi eux. De plus, avant l’étalonnage, l’ensemble fournissait la preuve la plus solide d’un âge épigénétique inférieur aux attentes dans la population de Nicoyan, estimant un âge épigénétique inférieur d’environ trois ans à l’âge chronologique.
L’horloge NNCen40 a également prédit une décélération de l’âge biologique, avec un effet environ un tiers plus important, correspondant à un âge épigénétique inférieur de 1,17 an. En revanche, DNAmFitAge et PCGrimAge ont estimé une accélération de l’âge moyen chez les Nicoyens, alors qu’ENCen40 et DNAmGrimAge2 n’ont montré aucune différence significative. Après calibrage, les résultats étaient plus cohérents d’une horloge à l’autre, toutes suggérant un âge épigénétique plus jeune chez les Nicoyens.
Notamment, l’ensemble SuperLearner a estimé la plus grande décélération d’âge calibrée par rapport à la population de référence (1,96 ans), suivi de PCGrimAge (1,69 ans), ce qui est cohérent avec le fait que SuperLearner attribue les trois quarts de son poids à cet algorithme. Ensuite, l’équipe a ajusté les prédictions de Nicoyan sur le vieillissement en fonction des facteurs confondants qui affectent le vieillissement, tels que l’indice de masse corporelle (IMC), le sexe, le statut socio-économique et le tabagisme. Les résultats ajustés en fonction du facteur de confusion pour chaque horloge étaient similaires aux résultats d’étalonnage.
Cependant, un calibrage supplémentaire stratifié selon l’âge a considérablement réduit l’avantage apparent de Nicoyan. Étant donné que les Nicoyens à la durée de vie exceptionnellement longue ont été suréchantillonnés, les chercheurs ont recalibré les estimations par tranches d’âge de 10 ans. La différence entre les SuperLearner est tombée à seulement 0,35 ans mais est restée statistiquement significative, tandis que la plupart des horloges fixes ne présentaient plus de différences significatives, ce qui suggère qu’une grande partie de l’avantage apparent était concentrée parmi les participants les plus âgés et diminuait lorsque les Nicoyens étaient comparés aux non-Nicoyens d’âges similaires.
Conclusions
Ensemble, l’équipe a présenté un nouveau cadre SuperLearner pour prédire le vieillissement épigénétique qui intègre des horloges épigénétiques fixes avec des algorithmes de ML flexibles et calibre les estimations par rapport à une population de référence appariée. Seul l’ensemble SuperLearner, formé sur des non-Nicoyens, a suggéré une décélération marginale de l’âge d’environ un an chez les non-Nicoyens. L’analyse non calibrée a révélé des limites dans l’approche standard de l’estimation épigénétique de l’âge, les horloges existantes estimant à la fois la décélération et l’accélération de l’âge chez les Nicoyens.
Cependant, le calibrage des Nicoyens par rapport aux non-Nicoyens a donné des résultats cohérents, toutes les horloges estimant une légère décélération de l’âge d’un à deux ans, l’ensemble SuperLearner produisant l’estimation la plus importante. L’ajustement des facteurs de confusion affectant le processus de vieillissement a produit un effet similaire à celui de l’étalonnage. Cependant, lorsque les chercheurs ont également pris en compte les différences dans la répartition par âge en comparant des participants du même âge, la majeure partie de l’avantage apparent de Nicoyan en matière de vieillissement a disparu, ne laissant qu’une estimation petite mais statistiquement significative de SuperLearner de 0,35 ans. En tant que tel, le calibrage sur une population bien appariée peut aider à réduire les biais dus à une confusion non mesurée, bien que la sélection des survivants et la structure par âge restent des considérations importantes.
*Avis important : medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ni être traités comme des informations établies.
