Anciennement connue sous le nom de stéatohépatite non alcoolique, la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) est une maladie inflammatoire caractérisée par une cicatrisation ou une fibrose du foie qui altère progressivement la fonction hépatique.
Il s’agit d’un facteur de risque majeur de cirrhose et de cancer du foie. Et comme les options de traitement sont limitées, le MASH est la deuxième cause de transplantation hépatique aux États-Unis après la cirrhose causée par une infection chronique par l’hépatite C.
Une meilleure compréhension des processus pathologiques qui entraînent le MASH est essentielle pour créer des traitements efficaces. Dans un nouvel article publié le 19 août 2024 dans PNAS, une équipe de scientifiques de Sanford Burnham Prebys, de la faculté de médecine de l'université de Californie à San Diego et d'ailleurs, décrit l'interaction complexe entre les cellules hépatiques malades et les macrophages – un type de globule blanc dont le travail consiste à tuer et à éliminer les cellules nocives et les agents pathogènes et à aider à stimuler une guérison normale.
Debanjan Dhar, PhD, professeur associé au sein du programme de génome du cancer et d'épigénétique à Sanford Burnham Prebys, est l'auteur principal de l'étude. David Brenner, MD, président et directeur général de Sanford Burnham Prebys, et Christopher Glass, MD, PhD, professeur de médecine cellulaire et moléculaire à l'UC San Diego, sont les auteurs correspondants. Souradipta Ganguly, PhD, chercheuse postdoctorale à l'UC San Diego et à Sanford Burnham Prebys, est la première auteure.
Les chercheurs ont constaté que le mélange hétérogène de macrophages impliqués dans le MASH était différent selon que la maladie progressait ou régressait. Plus important encore, ils ont identifié des sous-populations spécifiques de macrophages qui sont essentielles pour résoudre le MASH et la fibrose hépatique dans laquelle l'accumulation de tissu cicatriciel altère la capacité de l'organe à fonctionner ou à se réparer. Ces bandes fibrotiques restreignent le flux sanguin, mettant en péril l'organe tout entier.
« Dans le cas de la MASH, les cellules de Kupffer (un type de macrophage qui réside dans le foie) sont perdues et remplacées par quatre sous-populations distinctes de macrophages. Lorsque la maladie est en régression – c'est-à-dire que les symptômes ou la gravité diminuent -, deux sous-populations de macrophages associées aux lipides sont dominantes et expriment TREM2, un récepteur cellulaire qui régule la survie cellulaire, la prolifération et les réponses anti-inflammatoires », a déclaré Brenner.
« La régression de MASH se produit en présence de macrophages TREM2+. Non seulement ils limitent la progression de la fibrose MASH, mais ils la ralentissent efficacement et réduisent l'inflammation. L'absence de macrophages TREM2+ permet à la maladie de progresser. »
Aux stades précoces et modérés, le MASH ne produit souvent aucun symptôme révélateur, ce qui explique en partie pourquoi il a atteint des proportions épidémiques aux États-Unis. L'American Liver Foundation estime que 80 à 100 millions d'Américains souffrent d'une stéatose hépatique qui, non diagnostiquée et non traitée, évolue vers une stéatohépatite non alcoolique, le MASH, la cirrhose, le cancer du foie et la mort, souvent en association avec d'autres affections, comme l'obésité.
On estime qu'entre 1,5 % et 6,5 % des adultes américains souffrent de MASH, et environ 24 % des adultes souffrent d'une stéatose hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique, le point de départ du MASH, de la cirrhose et pire.
Nos résultats suggèrent que les macrophages associés aux lipides qui expriment TREM2 et TREM2 sont nécessaires à la fois à l'émergence de macrophages associés plus liquides et à leurs fonctions réparatrices.
Debanjan Dhar, Ph. D., professeur associé au programme de génome et d'épigénétique du cancer, Burnham Prebys
« La dégradation efficace du tissu cicatriciel en tant que mécanisme de protection est médiée par TREM2, et l'absence de macrophages TREM2+ perturbe non seulement la capacité du foie à éliminer le tissu fibrotique, mais nuit également à l'ensemble de la réponse immunitaire et du processus de guérison. »
À l’avenir, les scientifiques affirment qu’un agoniste TREM2 – un médicament ou une substance qui imite la fonction de TREM2 – pourrait être bénéfique pour la thérapie MASH/fibrose et aider à stimuler la régression de MASH et de la fibrose chez les patients subissant également une modification du mode de vie, une perte de poids ou une chirurgie bariatrique.
« Il n'existe qu'un seul traitement approuvé pour le MASH, et il n'a été approuvé qu'au début de cette année », a déclaré Glass. « Toute possibilité d'élargir les options cliniques qui bénéficient aux patients doit être explorée avec soin, car les maladies du foie dans ce pays – et dans le monde entier – ne font qu'empirer. »
Les autres auteurs de l'étude sont Sara Brin Rosenthal, Kei Ishizuka, Theresa V. Rohm, Naser Khader, Sebastiano Archilei, Jerrold M. Olefsky, Ariel E. Feldstein, Tatiana Kisseleva et Rohit Loomba, tous de l'UC San Diego ; Ty D. Troutman, de l'UC San Diego et du Cincinnati Children's Hospital Medical Center, et German Aleman Muench, Yasuyo Sano et Pejman Soroosh, Janssen Research & Development, San Diego.
Cette étude a été financée par des subventions des National Institutes of Health accordées à DD (R01DK137061, R01DK133930), à l'Altman Clinical and Translational Research Institute (ACTRI – KL2TR001444) et au San Diego Digestive Diseases Research Center (NIH DK120515). Elle a été partiellement financée par l'ACTRI (NIH UL1TR001442). TK a été financée par les subventions NIH DK099205, AA028550, DK101737, AA011999, DK120515, AA029019, DK091183 ; CKG par les subventions NIH DK091183 et HL147835. L'étude TDT a été financée par les subventions P30DK063491, T32DK007044, P30DK078392 du NIH, par l'American Association for the Study of Liver Diseases (PNC23-216751) et par le Center for Inflammation and Tolerance par l'intermédiaire de la Cincinnati Children's Research Foundation. RL a reçu un soutien financier du NCATS (5UL1TR001442), du NIDDK (U01DK061734, U01DK130190, R01DK106419, R01DK121378, R01DK124318, P30DK120515), du NHLBI (P01HL147835) et de la John C. Martin Foundation (RP124). JMO a été soutenu par le Diabetes Research Center (P30DK063491) et Horton JPI MRA : Obesity and its metabolic complications (20175015). AEF a été soutenu par la subvention NIH R01DK113592. TVR a été soutenu par des subventions du Fonds national suisse de la recherche scientifique (P2BSP3_200177) et de la Fondation Larry L. Hillblom (2023-D-012-FEL).
