Dans une étude récente publiée dans le Réseau JAMA ouvertles chercheurs ont réalisé une étude d’association génétique à l’aide d’un cadre de randomisation mendélienne (RM) pour évaluer les associations entre les facteurs de risque modifiables génétiquement déterminés, tels que le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL), la pression artérielle systolique (PAS) et la maladie d’Alzheimer (MA).
Ils ont travaillé avec un grand ensemble de données génomiques, la biobanque européenne de la maladie d’Alzheimer et de la démence (EADB), englobant 39 106 participants atteints de MA diagnostiquée cliniquement et 401 577 participants témoins sans MA.
Étude: Associations génétiques entre les facteurs de risque modifiables et la maladie d’Alzheimer. Crédit d’image : LightFieldStudios/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Selon des estimations récentes, la prévalence de la démence pourrait tripler d’ici 2050. Selon d’autres rapports scientifiques, jusqu’à 40 % des cas de démence peuvent être évités simplement en modulant 12 facteurs de risque.
Ainsi, la connaissance de la base génomique des associations entre les facteurs de risque modifiables et la démence pourrait éclairer les stratégies préventives et thérapeutiques pour la démence, y compris la MA.
Les études observationnelles et les essais cliniques randomisés (ECR) ont identifié des associations entre les facteurs de risque et la démence ; cependant, leurs conclusions sont restées limitées et n’étaient pas équivalentes à la causalité.
Au contraire, la conception MR utilise des variantes génétiques pour trouver des relations causales potentielles entre les facteurs de risque modifiables et les résultats de la démence.
L’approche RM pourrait également déterminer si un ECR complet est significatif ou nécessaire.
Des études d’association pangénomique à grande échelle (GWAS) ont été réalisées uniquement pour la MA, le type de démence le plus courant. Ces études ont trouvé des preuves non concluantes de l’association entre la pression artérielle (TA), l’indice de masse corporelle (IMC), le tabagisme et la consommation d’alcool, comme les facteurs de risque et la MA.
Étant donné que de nombreux biais et conceptions d’études pourraient avoir eu un impact sur les résultats de ces études, il est nécessaire de mener des études RM plus puissantes pour tester les associations génomiques entre la MA et les facteurs de risque modifiables.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé un cadre d’IRM univariable et multivariable à deux échantillons pour effectuer une étude d’association génétique afin de délimiter en détail les causes potentielles des facteurs de risque modifiables de la MA afin d’éclairer le développement de nouveaux médicaments pour la prévention de la MA.
Ils ont sélectionné des variantes génétiques indépendantes liées à ces facteurs comme variables instrumentales pour extraire les données de résultats primaires pour la MA par EADB sous forme de rapports de cotes (OR) et d’intervalles de confiance (IC) à 95 %.
Pour aligner les estimations des associations entre les variantes génétiques, les facteurs de risque et la MA sur le même allèle, l’équipe a harmonisé les estimations et supprimé les variantes ambiguës.
Pour l’analyse de l’étude primaire, ils ont utilisé la méthode pondérée par la variance inverse (IVW), qui combine des estimations spécifiques aux variantes de nucléotide unique (SNV) calculées à l’aide des ratios de Wald.
Cette méthode fonctionne sur l’hypothèse que les hypothèses clés de MR ne sont pas violées, donc, et limite les interceptions à zéro.
À l’inverse, la méthode MR-Egger est statistiquement moins efficace, c’est-à-dire qu’elle produit des IC plus larges mais fournit une estimation causale tenant compte de la pléiotropie horizontale.
De même, ils ont effectué une IRM multivariée pour estimer les facteurs de risque corrélés, par exemple, l’apoA1 et l’apoB, qui sont corrélées avec le cholestérol HDL et LDL, respectivement. De cette façon, ils ont récupéré l’effet direct de l’exposition à chaque facteur du modèle sans confusion.
L’équipe a effectué quatre analyses de sensibilité supplémentaires ; notamment, ils ont réalisé toutes les analyses de l’étude entre le 12 avril et le 27 octobre 2022.
Résultats
Dans la cohorte diagnostiquée par l’EADB, 39 106 et 4 015 77 participants avaient respectivement une maladie d’Alzheimer diagnostiquée cliniquement et aucune maladie d’Alzheimer. L’âge moyen des participants atteints de MA variait entre 72 et 83 ans, et 54 % à 75 % des participants étaient des femmes.
De même, l’âge moyen des participants témoins variait entre 51 et 80 ans, et 48 % à 60 % d’entre eux étaient des femmes.
Les taux de cholestérol HDL génétiquement déterminés étaient associés à un risque accru de MA ; en conséquence, les auteurs ont noté une augmentation de l’OR par 1-SD de 1,10 [95% CI]. Une TA systolique élevée génétiquement déterminée était associée à un risque accru de MA après prise en compte de la TA diastolique, et l’OR par augmentation de 10 mm Hg était de 1,22 [95% CI].
Dans une deuxième analyse, les auteurs ont exclu l’ensemble de la biobanque britannique du consortium EADB afin de minimiser les biais dus aux échantillons qui se chevauchent. Pourtant, les chances de développer la MA sont restées comparables pour le cholestérol HDL et la TA systolique, avec des augmentations de RC par unité 1-SD de 1,08 et de RC par augmentation de 10 mm Hg de 1,23, respectivement.
Dans l’ensemble, des taux élevés de cholestérol HDL génétiquement identifiés et une PAS plus élevée augmentaient la probabilité de développer la MA.
conclusion
Selon les auteurs, il s’agit de la première étude à identifier une association entre des taux élevés de cholestérol HDL et un risque accru de MA dans une vaste gamme d’analyses complémentaires.
Les instruments génétiques pour le cholestérol HDL utilisés dans cette étude, par exemple, la protéine de transfert des esters de cholestérol et la lipase hépatique, pour n’en nommer que quelques-uns, ont encore renforcé la validité des résultats de l’étude.
Étant donné que les associations génétiques identifiées sont nouvelles, les résultats de l’étude pourraient inspirer le développement de nouveaux traitements médicamenteux pour prévenir la démence, y compris la maladie d’Alzheimer, et le diagnostic de la démence à un stade précoce.
