Dans une étude récente publiée dans la revue Natureles chercheurs ont exploré les facteurs influençant la libération de cytokines, un élément essentiel de la réponse immunologique de l’hôte.
La pandémie du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère a souligné la grande variation des réponses immunologiques entre les populations, l’âge, le sexe et les variables génétiques jouant tous des rôles essentiels. Cependant, le développement de thérapies et de vaccins néglige souvent la diversité immunologique. Le projet de recherche Milieu Intérieur a contribué à comprendre l’homéostasie immunitaire en évaluant quantitativement les impacts de l’âge, du sexe, de la composition cellulaire et de la génétique sur les niveaux de transcription des gènes liés au système immunitaire et ceux de l’âge, du sexe, du tabagisme et des infections à cytomégalovirus (CMV) sur les leucocytes. répartition dans le sang. Des études plus approfondies pourraient nous aider à mieux comprendre les éléments qui influencent les réponses immunitaires et comment ils affectent les résultats cliniques.
Étude : Le tabagisme modifie l’immunité adaptative avec des effets persistants. Crédit d’image : NeydtStock/Shutterstock
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié les variables environnementales associées à la réactivité des cytokines à l’activation immunologique.
L’équipe a mesuré les niveaux de plusieurs cytokines [C‐X‐C motif chemokine ligand 5 (CXCL5), colony-stimulating factor 2 (CSF2), interferon-gamma (IFNγ), interleukin-1 beta (IL-1β), IL-2, 6, 8, 10, 12p70, 13, 17, 23, and tumor necrosis factor (TNF)] après 22 heures de stimulations sur sang total avec 11 agonistes immunologiques pour 1 000 donneurs du projet Milieu Intérieur et en condition non stimulée (témoin). Ils ont classé les stimulations comme microbiennes, virales, activées par les lymphocytes T et les cytokines.
Les cartes thermiques et les analyses en composantes principales (ACP) de 13 molécules de cytokines étudiées lors de 12 stimulations immunologiques ont révélé les cytokines individuelles générées par chaque condition indépendante. L’équipe a effectué des évaluations de regroupement hiérarchique des variations log-moyennes des niveaux de cytokines pour identifier les groupes correspondant aux types de stimulation.
Les chercheurs ont compilé 136 variables environnementales, sociodémographiques, nutritionnelles et cliniques à partir des formulaires numériques de rapport de cas et ont testé leurs relations avec les cytokines induites dans chaque stimulation à l’aide de tests de rapport de vraisemblance (LRT) avec l’âge, le lot expérimental et le sexe comme covariables. Ils ont également étudié l’antigène leucocytaire humain (HLA) comme prédicteur de la variabilité de la réponse immunitaire, en particulier dans les réponses spécifiques à l’antigène. L’équipe a vérifié si les corrélations tabagisme-cytokines se poursuivaient lorsque des sous-ensembles particuliers de cellules immunitaires circulantes étaient inclus dans leurs modèles, car ces cellules sont liées à des élévations de cytokines. Ils ont évalué l’impact biologique du tabagisme sur la production de cytokines, en calculant les tailles d’effet pour les variables du tabagisme dans les modèles linéaires et en évaluant l’influence de 326 protéines solubles dans les sérums obtenus auprès de 400 donneurs.
Les chercheurs ont vérifié si les voies épigénétiques contribuaient à l’impact du tabagisme sur les réponses immunitaires adaptatives. Ils ont analysé la méthylation de l’acide désoxyribonucléique (ADN) sur plus de 850 000 sites CpG et ont étudié si les niveaux pouvaient expliquer l’association entre le tabagisme et les niveaux de cytokines après une stimulation par le SEB. L’étude était particulièrement bien adaptée à l’identification des loci de traits quantitatifs des protéines de réponse (pQTL) puisqu’elle a testé 5 699 237 polymorphismes mononucléotidiques (SNP) imputés de haute qualité pour les relations avec les cytokines provoquées par chaque stimulation.
Résultats
L’équipe a identifié le tabagisme, l’infection latente à CMV et l’indice de masse corporelle (IMC) comme les facteurs les plus importants de la variabilité de la réponse des cytokines. Le tabagisme a un impact sur les réponses immunitaires innées et adaptatives, l’influence sur les réponses innées diminuant après l’arrêt du tabac et associée aux niveaux sériques de molécule d’adhésion cellulaire liée à l’antigène carcinoembryonnaire 6 (CEACAM6). Cependant, l’impact sur les réponses adaptatives dure longtemps après l’arrêt du tabac et est associé à la mémoire épigénétique.
L’étude a mis en évidence onze facteurs liés à une ou plusieurs cytokines dans les stimulations immunitaires, l’IMC étant le plus répandu. Les facteurs liés au tabagisme étaient liés à l’interleukine-2 et à l’interleukine-13 (immunité adaptative) dans le superantigène de l’entérotoxine B (SEB) de Staphylococcus aureus, l’anti-groupe de différenciation 3 (anti-CD3) et les stimulations immunitaires anti-CD28, ainsi que CXCL5 après Escherichia coli infections ou stimulations immunologiques innées. Les résultats indiquent que fumer provoque une inflammation et réduit l’immunité contre les infections bactériennes.
L’infection latente à cytomégalovirus était associée aux cytokines TNF, CSF2 et IFNγ sécrétées par les cellules immunitaires adaptatives. Les facteurs liés à l’IMC étaient liés à CXCL5 après une stimulation immunitaire par Bacillus Calmette-Guérin (BCG), et l’interleukine-2 après une stimulation par SEB a démontré une dérégulation de l’obésité. L’équipe n’a trouvé aucune association significative entre la classe II du complexe majeur d’histocompatibilité (MH), le DQ bêta 1, le HLA.DBQ1.1P et l’IL-6 dans la condition témoin.
L’étude a révélé 2 416 localisations CpG liées au tabagisme dans l’échantillon Milieu Intérieur, dont 129 associées de manière significative à l’IL-2 dans la stimulation SEB. Cependant, 11 CpG ont aboli la relation entre le tabagisme et l’IL-2 et l’IL-13. Les fumeurs actuels présentaient une méthylation de l’ADN inférieure à celle des non-fumeurs, mais les anciens fumeurs présentaient un niveau de méthylation intermédiaire. Le nombre d’années de tabagisme, le nombre total de cigarettes fumées et les niveaux d’IL-2 dans la stimulation SEB étaient négativement liés à la méthylation de l’ADN, bien que le nombre d’années après avoir fumé soit généralement corrélé positivement.
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont identifié trois nouveaux facteurs, à savoir le tabagisme, l’infection latente à CMV et l’IMC, associés à la variabilité de la sécrétion de cytokines après une stimulation immunologique. Ces caractéristiques peuvent avoir des conséquences cliniques sur le risque de contracter des infections, un cancer ou des maladies auto-immunes. Les fumeurs ont une réponse inflammatoire accrue après l’activation bactérienne, qui diminue rapidement après avoir arrêté de fumer. Cependant, les impacts sur l’immunité adaptative perdurent des années après l’arrêt. Le lien entre le tabagisme et les sous-ensembles de lymphocytes B et T à longue durée de vie et la méthylation de l’ADN offre un potentiel de conséquences à long terme dans la réponse adaptative.