Le chimiste de l’Université Rice, Anatoly Kolomeisky, a remporté un prix de la National Science Foundation pour étudier comment l’hétérogénéité affecte les processus chimiques et biologiques. L’objectif de son projet est de développer des modèles analytiques qui quantifient le rôle de l’hétérogénéité dans divers phénomènes, notamment les réactions catalytiques, les peptides antimicrobiens, le développement précoce du cancer et la lyse, un processus décrivant la dégradation de la membrane cellulaire.
Nous vivons dans un monde d’hétérogénéité. En chimie, l’hétérogénéité est considérée comme une nuisance et elle est souvent rejetée ou moyennée. L’idée derrière ce projet est d’utiliser l’hétérogénéité comme un outil pour mieux comprendre les mécanismes moléculaires à la base de certains processus chimiques et biologiques. »
Anatoly Kolomeisky , professeur de chimie et directeur du département
L’un de ces processus est la catalyse, qui consiste à accélérer la vitesse d’une réaction chimique au moyen de catalyseurs, des composés qui ne sont pas consommés par la réaction. Notre corps s’appuie sur des catalyseurs connus sous le nom d’enzymes pour effectuer des fonctions essentielles telles que la digestion, la respiration, la construction musculaire, la transmission des signaux nerveux et l’élimination des toxines. Les grandes industries s’appuient sur la catalyse pour générer ou optimiser leurs produits ¾ qu’il s’agisse de médicaments, de carburants, d’aliments, de cosmétiques, etc.
La structure moléculaire d’une molécule de catalyseur comprend une zone avec une forme unique qui facilite une réaction chimique donnée. Cette zone est connue sous le nom de « site actif ». En théorie, on suppose que les molécules individuelles d’un composé catalyseur donné sont identiques. En pratique, cependant, ce n’est pas le cas.
« Les sites actifs ne sont pas identiques même si les expérimentateurs supposent qu’ils le sont », a déclaré Kolomeisky. « J’essaie de développer des théories qui calculent la dynamique d’une réaction chimique en tenant compte de l’hétérogénéité des sites actifs, et j’aimerais établir des paramètres mesurables et quantitatifs pour évaluer le degré d’hétérogénéité pour une réaction donnée.
« Je pense qu’étudier la dynamique des réactions catalysées pourrait nous aider à comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents impliqués. »
Kolomeisky prévoit également d’explorer l’impact de l’hétérogénéité sur l’efficacité des peptides antimicrobiens, des molécules qui aident les organismes à se défendre contre les bactéries, les champignons, les virus et même le cancer envahissants.
« Tous les organismes produisent ces peptides », a déclaré Kolomeisky. « Ce sont des molécules relativement courtes ⎯ entre 10 et 50 acides aminés ⎯ qui sont des agents antibactériens efficaces. »
Les peptides antimicrobiens sont une solution possible à la résistance croissante des bactéries aux antibiotiques, ce qui en fait une cible de choix pour la recherche. La récente pandémie a également stimulé l’intérêt.
« Le grand avantage des peptides antimicrobiens par rapport aux antibiotiques est que le développement d’une résistance à ceux-ci est beaucoup moins probable », a déclaré Kolomeisky. « Cela pourrait être l’avenir de la médecine. »
Les combinaisons de deux peptides ou plus sont non seulement susceptibles d’être plus efficaces pour combattre l’infection, mais elles pourraient également générer une toxicité plus faible par rapport à une dose plus élevée d’un seul peptide.
« Si vous prenez deux types différents de peptides antimicrobiens, vous aurez probablement besoin d’une concentration plus faible pour chacun d’eux, ce qui améliore les chances que la toxicité soit plus faible », a déclaré Kolomeisky. « Il est également moins probable que les bactéries soient capables de développer une résistance à une combinaison de peptides plutôt qu’à un seul.
« Nous développerons des modèles physico-chimiques théoriques à l’appui de l’idée que cette efficacité accrue d’une combinaison de peptides antimicrobiens est due à la liaison coopérative à la membrane microbienne. »
À l’aide de l’apprentissage automatique, Kolomeisky passera au peigne fin la bibliothèque de plus de 1 000 peptides antimicrobiens connus et réservera les combinaisons les plus prometteuses pour de nouvelles recherches et le développement futur de médicaments antibactériens.
« La question n’est pas seulement de savoir quels peptides combiner, mais aussi à quelles concentrations », a déclaré Kolomeisky. « Deux valent mieux qu’un, mais nous avons l’idée que trois valent encore mieux que deux. Alors, la question est de savoir comment quantifier cela, quelle en est la raison ? »
Le développement précoce du cancer est un autre processus biologique où la quantification de l’hétérogénéité pourrait éclairer les mécanismes moléculaires sous-jacents impliqués, permettant éventuellement le développement de nouvelles cibles thérapeutiques.
« Nous aimerions comprendre le rôle de l’hétérogénéité dans le processus d’initiation du cancer, d’un point de vue chimique », a déclaré Kolomeisky. « En chimie, l’examen du changement de concentration d’un composé au fil du temps vous en dit long sur le mécanisme sous-jacent de la réaction qui se produit.
« Je veux me concentrer sur les processus qui conduisent à la formation d’une tumeur et étudier le problème suivant : dans un tissu normal, les cellules du même type ne sont pas identiques, même si elles peuvent se ressembler. Cette hétérogénéité signifie qu’elles auront des propriétés légèrement différentes. propriétés qui affecteront l’évolution du cancer.
« J’espère que l’examen de l’évolution temporelle de l’initiation ou de la progression du cancer nous apprendra quelque chose sur ce qui se passe au niveau cellulaire à ces premiers stades. Nous essayons de développer des modèles de réseau, où nous supposons que chaque cellule est un nœud au sein d’un réseau, et les changements dans le système correspondent aux changements le long du réseau. En utilisant ce modèle de réseau, nous pouvons mieux prendre en compte le rôle de l’hétérogénéité cellulaire dans la progression du cancer.
Le quatrième axe du projet concerne la lyse, c’est-à-dire la dégradation de la membrane cellulaire bactérienne due, dans ce cas, à des virus appelés bactériophages.
« Les bactériophages stimulent les bactéries à produire une protéine spécifique ⎯ dans ce contexte, nous aimerions utiliser holin ⎯ en quantités excessives », a déclaré Kolomeisky. « Le holin s’accumule au niveau de la membrane cellulaire, et au-dessus d’une certaine valeur seuil, la membrane se brise. »
La lyse présente une hétérogénéité inhabituellement faible dans la distribution des temps de réaction, ce qui contredit la vitesse de réaction attendue.
« Nous aimerions comprendre les mécanismes et la dynamique de ces processus, car des mesures expérimentales ont montré que la rupture de la membrane se produit dans une distribution temporelle très étroite », a déclaré Kolomeisky. « Depuis le moment zéro où le bactériophage pénètre dans la cellule jusqu’au moment juste avant la rupture de la cellule bactérienne, la distribution des temps de réaction est beaucoup plus étroite que prévu. »
En plus de la recherche, le projet comprend un volet d’enseignement.
« Le projet offrira des opportunités aux étudiants et aux chercheurs postdoctoraux de suivre une formation multidisciplinaire car le travail implique la chimie, la physique, la biologie, l’informatique et les mathématiques appliquées », a-t-il déclaré. « Nous prévoyons également d’accueillir des élèves du secondaire en visite et de favoriser la participation des groupes sous-représentés dans l’enseignement des STEM. »
