Un modèle de souris « humanisé » équipé du système immunitaire d’un patient qui a besoin d’une greffe d’organe bat les mesures actuelles pour identifier le meilleur donneur vivant potentiel, rapportent les scientifiques.
Ils appellent la nouvelle approche un « algorithme immunobiologique » qui fournit une prospective complète sur la façon dont le système immunitaire d’un patient réagira aux tissus de chaque donneur vivant potentiel, explique le Dr Anatolij Horuzsko, immunologiste au Medical College of Georgia et au Georgia Cancer Center.
Le test standard actuel, HLA ou antigène leucocytaire humain, est utilisé pour comparer la gamme d’un receveur potentiel et d’un donneur d’une poignée de protéines à la surface de leurs cellules qui fournissent des indices sur l’agressivité du système immunitaire du receveur est susceptible de répondre au nouveau organe.
Les scientifiques ont comparé les deux approches de front dans une étude publiée dans la revue Frontières en immunologie et le meilleur donneur identifié par les tests HLA a finalement déclenché la réponse immunitaire la plus forte, ce qui se traduit par un risque accru de rejet d’organe et le besoin de plus de médicaments pour essayer de maintenir cette réponse immunitaire à distance.
« Nous créons une situation très proche de la réalité avec une greffe de rein ou tout type de greffe d’organe », explique l’auteur correspondant Horuzsko. « Nous voyons la réponse des cellules T, des cellules T CD8+, des cellules tueuses, de nombreux facteurs qui ont potentiellement un effet mortel sur le rein transplanté », dit-il, notant que l’évaluation complète montre la réponse d’antigènes qui n’ont même pas été nommés, mais dont la réponse immunitaire collective est claire.
« C’est la beauté de cela », déclare le Dr Laura Mulloy, chef de la division MCG de néphrologie, collaboratrice de longue date d’Horuzsko et co-auteur du nouvel article. « Ce sont des tests plus complets et spécifiques. »
Notre sang contient tous les composants du système immunitaire, et pour construire le modèle du système immunitaire d’un patient, l’équipe de Horuzsko, qui a développé ce système à partir de zéro au cours des cinq dernières années, isole ces composants, qui sont administrés à une souris sans système immunitaire. système. Un modèle de souris humanisé est créé pour chaque donneur potentiel, le sang de chaque donneur potentiel est ensuite donné à la souris et les différentes réponses immunitaires sont mesurées. Un modèle supplémentaire est donné le propre sang du patient comme contrôle.
Pour cette étude, ils ont également utilisé le sang d’un homme non apparenté provenant d’une banque de sang locale comme contrôle positif, car il était peu probable que la correspondance soit bonne, et deux volontaires apparentés – ; la plupart des donneurs vivants sont des membres de la famille – ; en tant que donateurs potentiels. Un membre masculin de la famille a été sélectionné pour servir de patient et un homme et une femme apparentés étaient des donneurs potentiels.
Alors que les donneurs d’organes vivants restent une petite partie des donneurs d’organes dans l’ensemble, une seule personne peut avoir plusieurs membres, souvent de la famille, prêts à donner un rein, note Mulloy.
Dans ce scénario réaliste, le typage HLA standard et le modèle de souris humanisé ont identifié différents donneurs potentiels comme étant la meilleure correspondance. Celui sélectionné par typage HLA a suscité des réponses telles que l’activation des protéines hautement toxiques granzyme B et perforine par les cellules T CD8+. ainsi que des gènes clés impliqués dans le rejet de greffe trouvés en abondance sur les cellules T et B, tous deux essentiels à la réponse immunitaire, écrivent les chercheurs. Les lymphocytes T sont considérés comme des moteurs de la réponse immunitaire et sont connus pour être des acteurs majeurs dans une attaque immunitaire contre un organe transplanté. Les cellules B fabriquent des plasmocytes qui fabriquent des anticorps contre des envahisseurs spécifiques, c’est ainsi que le système immunitaire du receveur peut voir un organe donneur.
Un problème majeur avec les limites des tests actuels est que bien que le typage HLA puisse montrer une inadéquation de l’antigène entre le donneur et le receveur, il ne vous dit pas combien ou peu de réponse immunitaire cette inadéquation produira entre les deux individus, dit Horuzsko, notant potentiellement énorme variations individuelles de la réponse immunitaire. Les discordances peuvent aller de catastrophiques à insignifiantes, dit Horuzsko.
Votre système immunitaire n’est peut-être pas aussi réactif que le mien. L’analyse actuelle ne me dit pas à quel point la réponse immunitaire qui en résulte pourrait être vigoureuse. »
Dr Anatolij Horuzsko, immunologiste, Medical College of Georgia et Georgia Cancer Center
Les preuves indiquent qu’environ 18% des rejets de greffes de rein résultent de ces mésappariements et environ 38% résultent d’antigènes qui ne font pas partie du typage HLA.
Il existe également de nombreux facteurs immunitaires clés que le typage HLA ne mesure pas, par exemple l’impact des antigènes non-HLA comprenant des molécules comme MICA – ; gène A – lié à la chaîne du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I; présent à la surface de pratiquement toutes les cellules qui font partie de notre immunité innée et qui reconnaissent immédiatement les substances étrangères dans le corps, des germes aux organes étrangers. Le MICA est connu pour reconnaître les organes transplantés et permettre la production d’anticorps qui peuvent les endommager ou les détruire. En outre, les antigènes HY, trouvés chez les hommes, se sont également avérés déclencher les cellules B et T, en particulier lorsqu’un patient de sexe masculin a une donneuse d’organes, et ont montré qu’ils prédisaient la maladie du greffon contre l’hôte chez les patients de sexe masculin. Des études indiquent que les donneurs sont le plus souvent des femmes et les receveurs le plus souvent des hommes.
Ils disent que le modèle de souris humanisé pourrait être utilisé dans l’évaluation de tout type de greffe d’organe ainsi que pour les greffes de cellules souches pour le cancer, les maladies auto-immunes et d’autres conditions lorsque des cellules de donneur sont utilisées.
Pour continuer à mesurer son efficacité, un petit essai clinique est en cours dans lequel les résultats du modèle de souris humanisé sont comparés aux résultats d’une évaluation standard, puis le receveur de greffe est suivi pour voir quelle évaluation était la plus prédictive du succès de la greffe et des problèmes de rejet.
La réponse immunitaire se produit rarement immédiatement, mais il faut plus probablement sept à 14 jours avant qu’ils aient une idée de la façon dont le système immunitaire du receveur réagit, dit Mulloy, et cela peut prendre des années.
Le modèle de souris humanisé prend actuellement au moins deux semaines pour que le système immunitaire du receveur soit établi et ne pourrait donc actuellement être utilisé que pour des donneurs vivants apparentés plutôt que pour des donneurs de cadavres, qui constituent toujours la majorité des donneurs, selon le United Network for Organ Sharing. Cependant, Horuzsko est optimiste qu’une application plus large sera possible à l’avenir.
Il note qu’une meilleure compréhension du fonctionnement du système immunitaire et des milliers de facteurs impliqués leur a permis d’avoir une vision plus large de la réponse immunitaire et de son impact sur un organe et un patient transplantés.
Alors que l’équipe de transplantation s’efforce déjà de donner le moins possible du meilleur médicament à un patient individuel, les médicaments immunosuppresseurs laissent le patient plus vulnérable aux infections ainsi qu’au cancer, et un aperçu plus complet de la réponse immunitaire devrait affiner davantage l’important processus de sélection des médicaments, dit Mulloy.
« C’est le message à retenir », dit Mulloy. « Non seulement c’est une meilleure correspondance, mais c’est moins de médicaments et de dépenses pour le receveur, et une meilleure chance de succès pour le receveur et le donneur. »
En 2020, il y a eu 33 310 greffes de donneurs décédés contre 5 726 greffes de donneurs vivants, selon l’UNOS. Le rein est l’organe le plus souvent transplanté à partir d’un donneur vivant, selon l’UNOS. Moins fréquemment, des segments de foie, qui peuvent se régénérer, et l’utérus ou d’autres segments d’organes, sont donnés par des individus vivants, selon l’UNOS.