Dans un article récent publié dans le Cellule Journal, des chercheurs ont rapporté la découverte d’un nouvel antibiotique, la clovibactine.
La clovibactine a été isolée d’une β-protéobactérie à Gram négatif non cultivée (E. terrae ssp. Caroline) trouvé dans un sol sableux de Caroline du Nord. De plus, ils ont signalé la structure et le mode d’action inhabituels de la clovibactine.
Étude: Un antibiotique provenant d’une bactérie non cultivée se lie à une cible immuable. Crédit d’image : Jaromond/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Les années 1940 à 1960 sont considérées comme l’âge d’or de la découverte des antibiotiques. La découverte de la streptomycine, de la vancomycine ou de la tétracycline a permis la pratique de la médecine moderne.
Ils ont été découverts grâce au criblage d’échafaudages de produits naturels, par exemple, Actinomycètes bactéries; cependant, les méthodes conventionnelles de dépistage des antibiotiques sont devenues redondantes et il est peu probable qu’elles facilitent la découverte de nouveaux antibiotiques.
En outre, le développement et la propagation de la résistance aux antimicrobiens (RAM) ont réduit l’efficacité et la durée de vie des antibiotiques, qui, jusqu’à présent, ont contribué à combattre les maladies infectieuses et ont permis des opérations chirurgicales complexes, telles que la transplantation d’organes.
Il est donc essentiel d’exploiter le potentiel inexploité des bactéries productrices d’antibiotiques en utilisant de nouvelles approches.
La technologie iChip récemment apparue a rendu accessibles de nouveaux échafaudages de produits naturels, tels que des bactéries non cultivées représentant environ 99 % de toutes les espèces microbiennes. Cela a conduit à la découverte de nouveaux antibiotiques, la lassomycine et la teixobactine. En effet, les bactéries non cultivées constituent une riche source de découverte durable d’antibiotiques de nouvelle génération.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont repiqué des colonies détectées après 12 semaines d’incubation sur des plaques de gélose recouvertes de Staphylococcus aureus.
Le fractionnement guidé par des essais biologiques de l’extrait de ces colonies microbiennes a donné le Kalimantan, un antibiotique déjà connu provenant de Pseudomonas et Alcaligènes.
Initialement, la kalimantacine était plus abondante dans l’extrait ; cependant, lorsque les chercheurs ont perturbé le premier gène de l’opéron kalimantacine/batumine, à savoir. chauve-souris1, il a réduit la production de kalimantacine en dessous des niveaux détectables.
Une fermentation ultérieure a donné un nouveau composé depsi-peptide comme la teixobactine avec une masse unique de 903,5291. [M+H]+, que les chercheurs ont nommé clovibactine.
Ils ont utilisé une combinaison de spectrométrie de masse (MS), de résonance magnétique nucléaire à l’état solide (RMN) et de microscopie à force atomique pour résoudre la structure de la clovibactine. De plus, ils ont confirmé sa stéréochimie par l’analyse de Marfey.
Résultats de l’étude
Structurellement, la clovibactine contenait deux acides aminés D, la d-alanine et l’acide d-glutamique, dans ses quatre acides aminés longs N-terminaux linéaires et la D-3-hydroxy asparagine, un résidu d’acide aminé unique.
Séquençage du E. terrae ssp. Caroline Le génome a révélé 19 groupes de gènes biosynthétiques (BGC) prédits dans la clovibactine, et l’alignement BLASTN a révélé une identité de 72 % entre les BGC de la clovibactine et de la teixobactine.
La clovibactine était active contre Bacillus subtilis, contrairement à la kalimantacine. Pour exercer ses effets antibiotiques, il a bloqué la synthèse de la paroi cellulaire en liant le fragment pyrophosphate (PPi) de plusieurs précurseurs lipidiques de la paroi cellulaire, notamment le phosphate d’undécaprényle (C55PP), lipide II et lipide IIIWTA (acide teichoïque de paroi).
Les molécules de clovibactine se sont disposées de manière antiparallèle pour se lier sélectivement au fragment PPi des précurseurs lipidiques, ce qui a donné lieu à un complexe supramoléculaire qui s’est ensuite oligomérisé en un assemblage fibrillaire stable d’ordre supérieur en utilisant son extrémité N courte agissant comme domaine d’oligomérisation. Ces supra-structures semblent être une partie essentielle du mécanisme de destruction de la clovibactine.
Cependant, une analyse structurelle détaillée de la clovibactine n’a pu que révéler comment elle parvient à se lier étroitement et sélectivement au PPi du lipide II.
Une autre caractéristique frappante de la clovibactine était sa capacité exceptionnelle à provoquer une lyse cellulaire d’une manière mécaniquement distincte de la teixobactine.
Conclusion
La découverte de la clovibactine est une évolution encourageante pour plusieurs raisons.
Premièrement, la clovibactine a été isolée d’une bactérie du sol auparavant inculte alors que le pipeline de découverte de médicaments s’était considérablement réduit.
Plus important encore, il a évité la RAM, l’une des principales causes de mortalité dans le monde, en ciblant la fraction PPi des précurseurs lipidiques essentiels des parois cellulaires microbiennes à l’aide d’une interface hydrophobe inhabituelle.
Les résultats de l’étude améliorent la compréhension des antibiotiques développés pour éviter la RAM ; plus important encore, ces données pourraient éclairer la conception d’autres composés médicamenteux ayant une durée de vie cliniquement longue.
Dans des études futures, des méthodes avancées de RMNss permettant le marquage isotopique sélectif de la clovibactine pourraient aider à établir l’arrangement supramoléculaire précis de la clovibactine-lipide II observé dans cette étude.
