Lorsqu'un patient entre dans le service des urgences dans un état critique, les médecins doivent rapidement parcourir une liste cruciale de questions: le patient a-t-il une infection? Si oui, est-ce bactérien ou viral? Ont-ils besoin d'un traitement? Le patient peut-il récupérer à la maison en toute sécurité ou doit-il être hospitalisé?
Même lorsqu'une infection est diagnostiquée, le plan de traitement n'est pas toujours clair. Certains patients atteints de septicémie, par exemple, se rétablissent bien avec le traitement des stéroïdes, tandis que d'autres réagissent mal et leur état de déclin. Mais les indices dans la réponse du système immunitaire d'un patient pourraient aider les médecins à zéro rapidement et avec précision sur un plan d'action.
Dans deux articles scientifiques récents, Purvesh Khatri, PhD, professeur d'informatique biomédicale, a présenté une feuille de route pour un tel outil, détaillant le développement et la validation d'une collection de tests sanguins qui fourniraient des réponses à toutes ces questions. Ces tests pourraient facilement aider les cliniciens d'urgence à déterminer les protocoles de diagnostic et de soins pour les patients présentant une infection suspectée ou une maladie critique – celles qui connaissent une septicémie, des traumatismes brûlants, une infection ou une détresse respiratoire aiguë.
Ensemble, les tests – qui évaluent les modèles d'activité génétique, également appelés signatures, dans les cellules immunitaires pour révéler l'état immunitaire d'un patient – pourraient aider les médecins à évaluer si les patients ont besoin d'un traitement et, dans l'affirmative, du type le plus bénéfique.
Des études antérieures menées par Khatri et son équipe ont montré que les signatures des gènes des cellules immunitaires peuvent diagnostiquer l'existence d'une infection ainsi que la prévision du type et de la gravité. L'équipe a utilisé ces informations pour traduire certaines signatures de gènes dans un test utilisable dans la clinique, qui a reçu la dédouanement américain de la Food and Drug Administration plus tôt cette année.
Cela a fait que Khatri se demande si les signatures sanguines pourraient également guider les décisions de traitement pour des infections graves et d'autres conditions critiques fréquemment observées dans les unités de soins intensifs. Pour répondre à cette question, l'équipe a développé un système de notation qui a quantifié la dérégulation des cellules immunitaires en identifiant de « bonnes » signatures de gènes, qui indiquaient une réponse immunitaire saine souhaitée, et de « mauvaises », ce qui signifiait une réponse immunitaire déséquilibrée et préjudiciable associée à un risque plus élevé de résultats graves et à un besoin d'un traitement rapide.
Ce travail, combiné au fait que nous avons un test clinique approuvé par la FDA, est un indicateur que nous sommes probablement au début de l'ère de la médecine de précision en soins intensifs. Nous avons enfin tous les outils requis pour correspondre aux bonnes personnes avec le bon traitement au bon moment. «
Purvesh Khatri, PhD, professeur d'informatique biomédicale, membre du Stanford Institute for Immunity, Transplantation and Infection
Deux articles décrivant les études seront publiés dans Médecine de la nature le 30 septembre. Khatri; Angela Rogers, MD, professeur agrégé de soins pulmonaires et de soins intensifs; et Timothy Sweeney, MD, PhD, ancien postdoc de Stanford, sont des auteurs co-senors de l'article qui décrit l'étude axée sur le traitement. Andrew Moore, MD, postdoc à l'Institut pour l'immunité, la transplantation et l'infection, et un instructeur clinique de médecine pulmonaire, allergique et en soins intensifs, est le premier auteur de cette étude. Oliver Liesenfeld, MD, ancien médecin-chef et conseiller actuel chez Inflammatix est l'auteur principal et correspondant de l'étude qui a validé l'utilisation des tests de diagnostic en milieu clinique. Sweeney, Khatri et Nathan Shapiro, MD, professeur de médecine d'urgence à la Harvard Medical School, sont des auteurs co-sensior de cette étude.
Marquant le système immunitaire
Le test de signature diagnostique et prédictif approuvé par la FDA et prédictif, connu sous le nom de Trivérité, mesure l'activité de 29 gènes et utilise l'intelligence artificielle pour fournir trois scores pour la probabilité d'une infection bactérienne, une infection virale et une maladie grave, définie comme nécessitant des soins au niveau de l'USI dans sept jours.
L'étude de validation Triverity récemment publiée a inscrit 1 222 patients de 22 services d'urgence aux États-Unis et en Europe, analysant la façon dont le test a identifié l'infection et la gravité prédite dans les établissements de soins de santé réels. Dans l'ensemble, le test a surpassé trois des normes cliniques utilisées pour signaler l'infection, fournissant un diagnostic plus précis, une prédiction de la gravité de la maladie et de meilleurs conseils sur l'opportunité d'utiliser des antibiotiques.
Dans une étude distincte qui a étudié les signatures génétiques pour éclairer le traitement des soins intensifs, les chercheurs ont analysé plus de 7 000 échantillons de sang provenant de 37 cohortes dans 13 pays pour mieux comprendre comment l'activité des cellules immunitaires pourrait prédire la gravité d'une maladie et une réponse graves au traitement. L'équipe a collecté des données sur les cas de soins intensifs, les traitements et les résultats des référentiels publics et d'un consortium nouvellement formé de 11 institutions. À partir de ces informations, ils ont proposé un nouveau système de notation, appelé le cadre d'évaluation de la déréglementation immunitaire humaine (HI-DEF), qui fournit deux scores qui indiquent l'état de la santé du système immunitaire d'un patient – aidant à prédire si un patient aura une réponse immunitaire saine ou malsaine.
Les scores divisent les patients en quatre groupes: la déréglementation myéloïde, la dérégulation lymphoïde, la dérégulation à l'échelle du système (dans laquelle les cellules myéloïdes et lymphoïdes sont hors kiltre) et une réponse équilibrée (dans laquelle toutes les cellules immunitaires fonctionnent comme prévu). L'étude a montré qu'une augmentation du score de déréglementation immunitaire, représentée avec un niveau plus élevé de « mauvaises » signatures de gènes, par rapport aux « bonnes », était liée à de mauvais résultats dans une gamme de maladies critiques, notamment la septicémie, la brûlure, le traumatisme et la détresse respiratoire aiguë.
Pour la plupart des maladies critiques, les traitements standard ne ciblent pas spécifiquement la réponse immunitaire. Au lieu de cela, les médecins concentrent leurs efforts sur le traitement des symptômes de l'infection – par exemple, l'administration de médicaments qui traitent de leur pression artérielle ou placent des patients avec des poumons défaillants sur une machine à respiration.
Cependant, si le système immunitaire d'un patient est déséquilibré, ces traitements peuvent se retourner contre lui. La septicémie, par exemple, peut provenir d'infections virales ou bactériennes, mais les symptômes sont similaires. La septicémie bactérienne s'aggrave à l'heure et nécessite une prescription rapide d'antibiotiques – c'est pourquoi les médecins administrent souvent immédiatement des antibiotiques. Mais ce n'est pas sans risque, selon Khatri. Si l'infection se révèle virale, les antibiotiques ne sont pas seulement inefficaces; Ils peuvent créer des conditions idéales pour que les bactéries résistantes aux antibiotiques s'épanouissent.
Khatri a constaté que la catégorisation des patients en groupes qui signifient si et comment les différents bras de leur système immunitaire fonctionnent – ou non – peuvent aider les médecins à prendre de meilleures décisions de traitement ciblées plus rapides. Par exemple, si un patient souffre d'une dérégulation myéloïde, il bénéficiera probablement de médicaments qui ciblent la réponse immunitaire myéloïde, tandis que les patients atteints de déréglementation lymphoïde ont besoin de médicaments axés sur la réponse immunitaire lymphoïde. Si les deux sont dérégulés, les médecins peuvent choisir une combinaison de médicaments ciblant les lymphoïdes et les myéloïdes. Ces informations peuvent être utilisées pour prescrire le traitement approprié une fois, au début, en éliminant toute conjecture.
Une analyse plus approfondie des données a également montré que les patients atteints de dysrégulation lymphoïde élevée, qu'ils avaient une septicémie ou souffraient de brûlures, bénéficiaient généralement de traitements stéroïdes; Les taux de mortalité se sont améliorés lorsqu'ils sont traités de manière appropriée. En revanche, lorsque les réponses immunitaires myéloïdes et lymphoïdes étaient équilibrées, les patients ne bénéficiaient pas du traitement des stéroïdes et les taux de mortalité ont aggravé. Des études cliniques prospectives sont nécessaires pour identifier des traitements plus spécifiques, tels que les stéroïdes, a déclaré Khatri.
Dysrégulation au-delà de l'USI
Khatri et son équipe prévoient d'associer les scores Hi-Def avec le test de diagnostic de Triverity pour créer un guichet unique qui peut aider les médecins à analyser des échantillons de sang, à identifier la dérégulation du système immunitaire et à guider les traitements en aussi peu que 30 minutes. À l'avenir, espère Khatri, les médecins pourraient prélever un échantillon de sang d'un patient, le faire passer par l'outil et recevoir une analyse de signature génétique qui leur indique le diagnostic du patient ainsi que si et comment ils doivent être traités.
« Vous pourriez avoir une plate-forme pour identifier l'infection, la gravité de la maladie et le traitement rapidement », a déclaré Khatri.
Khatri espère également que le système de notation de la déréglementation va un jour au-delà des maladies critiques. Les signes de déréglementation immunitaire peuvent apparaître bien avant qu'un patient ne se retrouve en USI, de sorte que l'outil pourrait être utilisé pour surveiller les problèmes de santé généraux, a-t-il déclaré. (Les travaux antérieurs menés par Khatri ont constaté que les patients ayant d'autres problèmes de santé à haut risque, tels que le diabète, avaient un nombre plus élevé de « mauvaises » signatures géniques.) Plus de recherches sont nécessaires pour déterminer si les changements de style de vie pouvaient modifier ces signatures, mais c'est un signal à Khatri qu'il existe une forte association justifiant une plus grande exploration.
« Ma vision est de faire une partie d'évaluation de la déréglementation immunitaire de votre bilan de santé annuel », a-t-il déclaré.
Des chercheurs d'Inflammatix, Inc.; l'Université d'Amsterdam; l'Université de Groningen; l'Université de Malte; l'Université nationale et kapodistrien d'Athènes; L'Institut hellénique pour l'étude de la septicémie; Hôpital St. James à Dublin; l'Université de Barcelone; Université Johns Hopkins; Université Emory; l'Université de Cincinnati; le collège de médecine de l'Université de Floride; Université Charles en République tchèque; l'Université de Pennsylvanie; l'Université de Californie du Sud; le Medical College of Wisconsin; Le Collège de médecine de l'Université de Floride – Jacksonville; Université de Washington à St. Louis; l'Université du Kentucky; Hôpital Henry Ford; Hackensack Meridian Health; Clinic de Cleveland; Université de Californie, Davis; Texas Tech University; l'Université de l'Alabama du Sud; Université Vanderbilt; l'Université du Massachusetts; l'Université de l'Iowa; l'Université de Pittsburgh; Geisinger Commonwealth School of Medicine; et Beth Israel Deaconess Medical Center a contribué à la recherche.
Le financement de la recherche est venu du programme de formation de Stanford en biologie pulmonaire, des National Institutes of Health (subventions R35GM155165, R21GM150093, R21GM151703, R01HL152083, U19AI167903 et 2U19AI057229-21) et Inflammatix, Incc.
