Les chercheurs ont développé EVE-VAX, un outil de conception informatique qui crée des protéines de pointes synthétiques SARS-CoV-2 imitant les futures variantes immunitaires. Ces protéines conçues permettent une évaluation précoce de l'efficacité des vaccins avant d'émerger naturellement de telles variantes.
Étude: Les protéines conçues par calcul imitent les anticorps immunitaires dans l'évolution virale. Crédit d'image: Timestopper69 / Shutterstock
Une étude récente dans la revue Immunité Rapports sur une nouvelle méthode de calcul (EVE-VAX), qui utilise le cadre EeScape, pour concevoir des antigènes qui préfigurent l'évasion immunitaire notée dans les futures variantes virales.
Sommaire
De nouvelles variantes virales sapent l'efficacité du vaccin existant
L'évolution virale rapide remet constamment à l'épreuve l'efficacité des interventions médicales et des vaccins. Nous évaluons actuellement les interventions en évaluant les variantes passées ou circulantes. Ceci est illustré par des infections révolutionnaires récurrentes observées pendant la pandémie de la maladie du coronavirus 2019 (Covid-19), causée par le virus aigu aigu aiguë coronavirus 2 (SARS-COV-2). Cela souligne la nécessité de stratégies plus proactives pour contrer l'évolution virale.
Des cadres prédisant les mutations immunitaires-évasives pourraient faciliter le développement de protéines virales et évaluer la puissance des anticorps provoqués par le vaccin. Les méthodes expérimentales et de calcul ont été utilisées pour atteindre cet objectif, mais les méthodes expérimentales ont des limites, notamment en s'appuyant souvent sur des sérums de patients qui peuvent être indisponibles au début d'une épidémie, se limitant à un sous-domaine de l'antigène, etc. Cependant, ces méthodes aident la génération d'antigènes comprenant de nouvelles combinaisons mutationnelles qui échappent à la neutralisation.
Les modèles de calcul aident à surmonter certaines des limites mentionnées ci-dessus, comme en témoignent Evescape, un modèle d'apprentissage en profondeur informatique, qui prédisait avec précision les mutations à évinfication immunitaire à travers la grippe, le virus de la lassa, le SARS-COV-2 et le VIH. Cependant, la question de savoir si les méthodes de calcul génèrent des antigènes fonctionnels qui préfigurent l'évasion immunitaire n'ont pas encore été démontré.
Abstrait graphique
À propos de l'étude
Cette étude génère et teste expérimentalement les protéines de pointes SARS-CoV-2 avec de nouvelles combinaisons mutationnelles en utilisant le pipeline de conception EVE-VAX. Les mutations évaluées étaient représentatives de l'évolution antigénique future. Quatre-vingt-trois nouvelles versions de la protéine «Spike» sur SARS-COV-2 ont été conçues en utilisant EVE-VAX. Chaque nouvelle version comprenait une combinaison différente de jusqu'à dix nouvelles mutations par rapport à sa variante de fond (COV), et certaines constructions contenaient jusqu'à 46 mutations par rapport à la souche B.1 ancestrale. Le domaine de liaison aux récepteurs (RBD) avait 57% des mutations, tandis que 40% étaient dans le domaine N-terminal (NTD).
Cinq variantes de préoccupation (COV) ont été utilisées pour développer les 83 constructions de pointes multi-mutantes, à savoir B.1, Ba.4 / 5, Ba.2.12.1, Ba.2.75 et XBB. Ceux-ci ont été conçus en tant que pseudotypes d'infection à cycle à cycle, une méthode qui permet une évaluation de laboratoire sûre car les pseudovirus ne sont pas réplicatifs. Des chercheurs informatiques et expérimentaux se sont associés pour évaluer la sensibilité à la neutralisation avec les sérums immunitaires polyclonaux. Les sérums ont été dérivés de neuf panneaux sériques humains divers représentant des histoires d'exposition covide-19 variées. Les pointes que Eve-Vax a conçues imitait les profils des émergences des COV-Escape. EVE-VAX a obtenu la probabilité d'évasion des anticorps en considérant trois contraintes biologiquement pertinentes: impact sur la forme physique, accessibilité aux anticorps et potentiel de perturbation sur la liaison des anticorps.
Résultats de l'étude
Quatre-vingt-dix pour cent des constructions conçues étaient infectieuses. Les huit constructions non infectieuses ont été attribuées à deux raisons principales: quatre contenaient un triplet de mutations (L452R, F490R et Q493) plus près dans la structure 3D que les triplets pandémiques, et les quatre autres ont été conçus en utilisant un modèle formé exclusivement sur les séquences pré-pandemiques. Cependant, le taux de réussite de 90% est louable et dépasse les taux attendus pour les mutations introduites au hasard, offrant des informations pour affiner l'algorithme de conception EVE-VAX.
Les pointes conçues sur les premières variantes du SRAS-COV-2 ont montré une résistance à la neutralisation comme les variantes ultérieures, avec la résistance la plus élevée parmi les variantes réelles par rapport à leur parent montré par Ch.1.1 et XBB. La plupart des variantes ont montré une évasion d'anticorps plus élevée par rapport à leur variante parentale. Les exceptions étaient les variantes XBB.1, BQ.1.1 et XBB.1.5. Les variantes émergentes ont montré une réduction presque quadruple (3,9 fois) des titres géométriques de l'ID50 par rapport à leur variante parent, en moyenne. De plus, les variantes avec une évasion d'anticorps plus élevée ont été notées comme une infectivité réduite par rapport aux variantes parentales.
(A) Aperçu schématique de la EVE-VAX pour la conception des protéines antigéniques. Les mutants simples dans les 1% supérieurs des scores d'échappement les plus prédits ont été combinés pour générer tous les doubles mutants possibles. Les doubles mutants ont été notés et combinés pour créer des constructions multi-mutantes. Les constructions conçues ont ensuite été évaluées pour l'infectiosité et la sensibilité à la neutralisation à l'aide de tests de virus pseudotypés. Des parties de la figure ont été créées avec Biorender. (B) Cladogramme représentant des COV et des constructions conçues par calcul (triangles rouges). Les longueurs de branche sont proportionnelles à l'ordre temporel de l'émergence des variantes. (C) Les mutations à travers les 83 constructions de pointes conçues sont cartographiées sur une structure 3D représentative (PDB: 7BNN). La coloration indique la fréquence avec laquelle un résidu donné a été muté dans toutes les constructions conçues.
En moyenne, les pointes conçues par EVE-VAX ont présenté une réduction de 1,9 fois (avec une plage de 0,5 à 5,31 fois) dans le titre géométrique moyen de l'ID50 par rapport à la variante parentale. Les constructions conçues par EVE-VAX sur des arrière-plans particuliers ont montré une résistance à la neutralisation ou une évasion d'anticorps similaires par rapport aux variantes SARS-COV-2 qui ont évolué naturellement des mêmes arrière-plans. Par conséquent, ces constructions peuvent servir de proxys utiles pour une future évolution SARS-COV-2.
Les constructions EVE-VAX ont pu récapituler des profils antigéniques similaires aux variantes futures en utilisant uniquement des données disponibles au moment de l'émergence de COV. Des constructions variantes antérieures ont montré une ressemblance antigénique avec des variantes émergentes ultérieures pendant la pandémie. Par exemple, une conception B.1-Background (B.1-4A) a montré une réduction de 3,9 fois de la sensibilité à la neutralisation par rapport à B.1, dépassant la résistance des variantes alpha, delta et gamma. De plus, la construction conçue BA.2.12.1-5A a imité la neutralisation de BA.2.75, qui a émergé plus tard, et les conceptions XBB contenant les mutations L452R ou S494R ressemblaient au profil de neutralisation de HV.1 contenant L452R.
Les constructions ont été utilisées pour évaluer le vaccin B.1-Ba.4 / 5 Bivalent Booster et les titres élevés contre les variantes BA.2.75, BQ.1, BQ.1.1 et XBB indicatives d'une protection suffisante. Une gamme d'évasion d'anticorps a été notée concernant les constructions conçues sur BA.2.75 et XBB. Lors de l'évaluation des vaccins à nanoparticules, ils ont provoqué des titres de neutralisation plus élevés par rapport aux futures variantes SARS-COV-2 par rapport aux boosters d'ARNm bivalents.
Enfin, des approches expérimentales et informatiques pour prédire les mutations pandémiques et la génération de constructions d'échappement immunitaire ont été comparées. Les deux approches ont pu détecter des positions qui étaient fréquemment mutées à des taux plus élevés pendant la pandémie que la sélection aléatoire. Les méthodes de calcul pourraient identifier la plupart des mutations d'échappement trouvées dans les conceptions expérimentales en ajustant le seuil de détection d'Eve-Vax. Au contraire, les données expérimentales n'auraient probablement pas identifié les mutations uniques présentes dans les constructions EVE-VAX, prouvant que le potentiel d'EVE-VAX à être une approche alternative ou complémentaire des méthodes expérimentales à haut débit.
Limitations reconnues
Bien que ces résultats soient prometteurs, les chercheurs ont souligné dans l'article que la méthode EVE-Vax, dans sa forme actuelle, se concentre principalement sur la neutralisation des anticorps. Des aspects cruciaux comme l'immunité médiée par les lymphocytes T, qui est important pour la protection à long terme, n'a pas encore été incorporé. De plus, le succès de ces approches de calcul dépend des données de séquence évolutive suffisantes pour une formation de modèle efficace. La généralisation de cette méthode à tous les antigènes viraux et le potentiel d'utilisation abusive des technologies prédictives justifient également une attention particulière et une exploration plus approfondie.
Conclusions
En somme, l'outil AI EVE-VAX a démontré sa capacité à prédire et à concevoir des protéines virales qui pourraient émerger à l'avenir. Ces constructions conçues ont déclenché des réponses immunitaires similaires concernant le virus SARS-COV-2, comme indiqué dans les protéines virales réelles qui ont émergé pendant la pandémie. EVE-VAX pourrait faciliter le développement des vaccins et des thérapies pour se prémunir contre les variantes futures de virus qui évoluent rapidement.
