L'effet secondaire d'une personne pourrait être le traitement d'une autre personne si nous élargissons notre perspective sur les cibles médicamenteuses à petites molécules, selon une nouvelle étude publiée le 5 novembre 2025 dans npj Oncologie de précision.
« Les types de petites molécules représentant bon nombre de nos médicaments sont rarement trouvés dans la nature, ils n'ont donc pas évolué pour accomplir une tâche spécifique », a déclaré Sanju Sinha, PhD, professeur adjoint au programme de métabolisme et de microenvironnement du cancer au Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute. « Parfois, le domaine considère ces médicaments avec une vision tunnel en termes d'avoir une cible unique ainsi que certains effets secondaires qualifiés d' »effets hors cible ».
« Adopter une vision plus holistique révèle que les petites molécules peuvent avoir des cibles et des effets différents selon la maladie et le type de cellule, et nous pouvons utiliser ces connaissances pour réutiliser davantage de médicaments afin de traiter davantage de patients. »
Dès sa formation au National Cancer Institute, Sinha a étudié la malléabilité des médicaments à petites molécules en développant un outil informatique appelé DeepTarget. Plutôt que de s'appuyer sur les structures chimiques des médicaments, Sinha et ses collaborateurs ont utilisé les données d'expériences génétiques et de dépistage de médicaments à grande échelle dans les cellules cancéreuses. Leur ensemble de données comprenait des données complètes sur 1 450 médicaments provenant de 371 lignées de cellules cancéreuses issues des efforts du consortium Dependency Map (DepMap) visant à créer un atlas des vulnérabilités au cancer.
Dans sept tests sur huit comparant les prédictions informatiques des cibles des médicaments contre le cancer primaire aux données existantes sur les paires médicament-cible, DeepTarget a obtenu de meilleurs résultats que les outils de pointe actuels, notamment RoseTTAFold All-Atom et Chai-1. L'équipe de recherche a également démontré que DeepTarget peut prédire si les médicaments ont des effets préférentiels sur des protéines cibles typiques non mutées ou sur leurs formes mutantes, ainsi que déterminer les cibles secondaires des médicaments.
Les scientifiques ont évalué la capacité de DeepTarget à prédire des cibles secondaires en comparant ses performances aux données existantes sur 64 médicaments anticancéreux connus pour avoir plus d'une cible.
« Il est important de pouvoir prédire ces cibles secondaires car de nombreux médicaments approuvés par la FDA et de nouveaux médicaments en développement clinique en possèdent », a déclaré Sinha, auteur principal du manuscrit. « Si nous pouvons les considérer davantage comme des fonctionnalités plutôt que comme des bugs, nous pouvons tirer parti de ces cibles pour améliorer la réutilisation des médicaments. »
Pour valider leurs résultats, l’équipe de recherche a mené deux études de cas expérimentales, dont une sur l’Ibrutinib, un médicament approuvé par la FDA pour le cancer du sang. Des recherches cliniques antérieures ont montré que l'ibrutinib pouvait traiter le cancer du poumon même si la cible principale du médicament, une protéine appelée tyrosine kinase de Bruton (BTK), n'est pas présente dans les tumeurs du poumon.
En collaboration avec le laboratoire de l'auteur co-correspondant Ani Deshpande, PhD, professeur au programme de génome et d'épigénétique du cancer à Sanford Burnham Prebys, les scientifiques ont testé la prédiction de DeepTarget selon laquelle l'Ibrutinib tuait les cellules cancéreuses du poumon en agissant sur une protéine cible secondaire appelée récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).
« En consultant DeepTarget, si nous nous concentrions uniquement sur les tumeurs sanguines, alors BTK était la cible principale », a déclaré Sinha. « Si nous nous concentrions sur les tumeurs solides, alors une forme mutante et oncogène de l'EGFR devenait la cible principale, il s'agissait donc d'un exemple clair de cible spécifique au contexte. »
Les chercheurs ont comparé les effets de l’Ibrutinib sur les cellules cancéreuses avec et sans le mutant cancéreux EGFR. Les cellules hébergeant la forme mutante étaient plus sensibles au médicament, validant l’EGFR comme cible de l’Ibrutinib.
« Nous pensons que les performances supérieures de l'outil dans des scénarios du monde réel sont dues au fait qu'il reflète plus étroitement les mécanismes médicamenteux du monde réel, où le contexte cellulaire et les effets au niveau de la voie jouent souvent des rôles cruciaux au-delà des interactions de liaison directe », a déclaré Sinha.
« Cela souligne également le potentiel de DeepTarget pour accélérer les efforts de développement et de réutilisation de médicaments en tant qu'approche complémentaire aux méthodes structurelles axées sur la liaison chimique. »
À l’avenir, Sinha souhaite s’appuyer sur ce que l’équipe a appris pour créer de nouveaux médicaments candidats à petites molécules.
« Le pool potentiel de produits chimiques est bien plus important que ce que nous sommes capables de détecter, même avec des méthodes modernes de dépistage de drogues à haut débit », a déclaré Sinha.
« Améliorer les options de traitement du cancer et des affections connexes et encore plus complexes comme le vieillissement dépendra de notre amélioration à la fois de nos façons de comprendre la biologie, ainsi que des moyens de la moduler avec des thérapies. »
