Des chercheurs des National Institutes of Health (NIH) ont identifié un nouvel opioïde très puissant qui présente un potentiel thérapeutique contre la douleur et les troubles liés à l'usage d'opioïdes. Dans une étude publiée dans Naturel'équipe a observé l'effet du nouveau médicament sur des animaux de laboratoire. Ils ont montré qu’il avait des effets analgésiques élevés sans provoquer de dépression respiratoire, de tolérance ou d’autres indicateurs de potentiel de dépendance chez l’homme.
Les analgésiques opioïdes sont essentiels à des fins médicales, mais peuvent entraîner une dépendance et une surdose. Développer un analgésique très efficace sans ces inconvénients aurait d’énormes avantages pour la santé publique. »
Nora D. Volkow, MD, directrice de l'Institut national sur l'abus des drogues (NIDA) du NIH
L’équipe a étudié les formulations d’une classe peu étudiée de composés opioïdes synthétiques, connus sous le nom de nitazènes. Les nitazènes engagent sélectivement les récepteurs mu-opioïdes, principales cibles des médicaments opioïdes dans le cerveau et le système nerveux périphérique. Cependant, les nitazènes avaient été abandonnés dans les années 1950 en raison de leur puissance excessive. L’équipe scientifique a revisité cette classe de composés en mettant l’accent sur l’exploitation de leur sélectivité pour le récepteur opioïde mu et sur la conception de nouveaux nitazènes dotés d’un profil pharmacologique plus sûr.
« Notre objectif était d'étudier le profil, ou la pharmacologie, de ces médicaments », a déclaré Michael Michaelides, Ph.D., auteur principal et chercheur du NIDA. « Nous voulions diminuer la puissance et créer un potentiel thérapeutique. Ce que nous avons découvert a dépassé nos attentes. »
L'équipe s'est initialement concentrée sur une formulation chimique appelée FNZ qui pourrait être administrée à des rats et étiquetée avec un radio-isotope pour la tomographie par émission de positons (TEP). L’imagerie TEP permet de suivre le médicament en temps réel dans tout le cerveau du rat. L’équipe a découvert que le FNZ ne pénétrait dans le cerveau que brièvement, pendant environ cinq à dix minutes. Pourtant, le soulagement de la douleur, appelé analgésie, a persisté pendant au moins deux heures. Sachant que les nitazènes peuvent avoir des métabolites actifs, ou des sous-produits, l'équipe a étudié si un métabolite FNZ pourrait être responsable de l'effet prolongé. Cette enquête a révélé le DFNZ, un autre opioïde surnommé « superagoniste » en raison de son efficacité extrêmement élevée sur le récepteur opioïde mu.
Alors que le FNZ comporte de sérieux risques, notamment une respiration déprimée et un potentiel élevé de dépendance, le DFNZ semble éluder ces responsabilités.
Aux doses thérapeutiques précliniques, le DFNZ a produit une augmentation modérée et soutenue de l'oxygène cérébral plutôt qu'une dépression respiratoire. Des doses répétées du médicament n’ont pas entraîné de tolérance, de dépendance aux médicaments ou d’effets de sevrage significatifs. Parmi les 14 symptômes classiques de sevrage aux opioïdes, les chercheurs n’ont observé que l’irritabilité, mesurée par la vocalisation, lors de la manipulation de rats traités au DFNZ.
Pour tester les effets gratifiants du médicament, un élément important de son potentiel de dépendance, l'équipe a étudié ses effets chez des rats entraînés à appuyer sur un levier pour obtenir une dose de l'analgésique. Ils ont constaté que les animaux s’auto-administraient facilement du DFNZ, ce qui indique que cela produit un effet gratifiant. Cependant, lorsque le médicament a été remplacé par une solution saline, les animaux ont arrêté leur comportement de recherche de drogue. Le changement de comportement immédiat contraste avec ce que les chercheurs observent avec d’autres opioïdes tels que l’héroïne, la morphine et le fentanyl. Dans ces cas-là, les animaux persistent généralement à rechercher le médicament même après son retrait.
Une enquête plus approfondie a révélé une explication neurochimique probable. Bien que le DFNZ augmente la libération lente de dopamine dans les circuits de récompense du cerveau, il ne déclenche pas les poussées rapides de dopamine associées à la formation de fortes associations de signaux médicamenteux, les réponses conditionnées qui conduisent au besoin impérieux et à la rechute de la dépendance.
« DFNZ possède une pharmacologie sans précédent pour un opioïde », a déclaré Michaelides. « C'est un analgésique puissant et très efficace, mais dans certains contextes, il ressemble à des agonistes partiels, des médicaments qui activent le récepteur avec une faible efficacité, ce que les scientifiques pensent nécessaire pour la sécurité. Sa capacité à être administrée à des doses thérapeutiques sans produire de dépression respiratoire est très importante. »
Les découvertes des équipes remettent en question l’opinion dominante selon laquelle les médicaments à haute efficacité destinés aux récepteurs mu-opioïdes ne conviennent pas au développement en tant qu’analgésiques sûrs. En fait, les auteurs de l’article soutiennent que le DFNZ devrait être exploré pour être utilisé dans le traitement des troubles liés à l’usage d’opioïdes et pourrait être préférable aux médicaments agonistes opioïdes actuels, qui présentent un risque associé de provoquer une dépression respiratoire.
L'équipe de recherche poursuivra des études précliniques supplémentaires pour soutenir une demande d'approbation réglementaire pour mener des études sur le DFNZ chez l'homme. Ils pensent que plusieurs populations de patients pourraient bénéficier du DFNZ, notamment ceux en milieu chirurgical et souffrant de douleurs liées au cancer ou chroniques qui ont un besoin particulièrement élevé d'un traitement efficace de la douleur.
Cette recherche a été financée en partie par le programme de recherche intra-muros des NIH et par la subvention NIH/NIDA DA056354.
