Les plaquettes sont des fragments de cellules circulantes qui s'agglutinent et forment des caillots sanguins qui arrêtent les saignements dans les vaisseaux lésés. Les cardiologues savent depuis longtemps que les plaquettes peuvent devenir « hyperréactives » et provoquer une coagulation anormale qui bloque les artères et contribue aux crises cardiaques, aux accidents vasculaires cérébraux et à une mauvaise circulation sanguine (maladie artérielle périphérique) dans les jambes de millions d'Américains.
Malgré cette contribution majeure au risque cardiovasculaire, il n'a pas été possible jusqu'à présent de mesurer systématiquement si les plaquettes de chaque patient s'agglutinent (s'agrègent) de manière excessive. En effet, les résultats obtenus par la méthode généralement utilisée pour déterminer l'activité plaquettaire, appelée agrégométrie plaquettaire, varient trop d'un laboratoire à l'autre.
Pour relever ce défi, une nouvelle étude menée par des chercheurs de la NYU Grossman School of Medicine a identifié avec précision un groupe de patients présentant une hyperréactivité plaquettaire, puis les a interrogés pour révéler 451 gènes dont l'activité différait significativement chez les patients présentant des plaquettes hyperréactives par rapport à ceux qui n'en présentaient pas. Publié en ligne le 20 août dans Nature CommunicationsL'équipe de recherche a ensuite utilisé la bioinformatique pour attribuer un poids à chaque différence génétique et générer le score d'expression de la réactivité plaquettaire (PRESS) de chaque patient.
Nos résultats démontrent que notre nouveau système de notation centré sur les plaquettes peut, pour la première fois et dans toutes les populations, contourner l'agrégométrie pour prédire de manière fiable l'hyperréactivité plaquettaire et le risque associé d'événements cardiovasculaires.
Dr Jeffrey Berger, auteur correspondant de l'étude, directeur du Centre de prévention des maladies cardiovasculaires à la faculté de médecine Grossman de l'université de New York
Les chercheurs ont découvert que leur nouveau score peut détecter l’hyperréactivité plaquettaire, à la fois chez les patients présentant un risque imminent de crise cardiaque et chez les patients en bonne santé dont le risque futur pourrait autrement rester inconnu.
« Les médecins prescrivent actuellement de l'aspirine, un médicament qui contrecarre l'activité plaquettaire, aux patients en fonction des facteurs de risque disponibles, notamment l'hypercholestérolémie ou l'hypertension artérielle, qui ne sont pas directement liés à la fonction plaquettaire », a ajouté Berger. « PRESS promet d'aider les médecins à limiter le traitement antiplaquettaire aux personnes les plus susceptibles d'en bénéficier : celles qui présentent une hyperréactivité plaquettaire. »
En agissant sur les plaquettes, l'aspirine est connue pour protéger contre la coagulation anormale, mais ce faisant, elle augmente le risque de saignement, ont déclaré les auteurs de l'étude. La recherche doit trouver un moyen fiable d'identifier les patients pour lesquels la protection contre les crises cardiaques l'emporte sur le risque de saignement.
Score plaquettaire
Les progrès vers la conception du PRESS ont commencé par un changement dans le domaine des méthodes d'agrégométrie qui exposent les plaquettes de chaque patient à de fortes doses de protéines connues pour favoriser fortement l'agrégation. Les plaquettes qui ne s'agrègent pas dans ces conditions extrêmes sont qualifiées de dysfonctionnelles, mais ces tests n'ont pas été conçus pour évaluer directement l'hyperréactivité.
L'expérience acquise au sein de l'équipe de Berger et dans d'autres laboratoires travaillant sur les plaquettes a conduit à un passage à une méthode d'agrégométrie qui expose les plaquettes à une très faible dose (4 μM ou micromolaire) d'épinéphrine connue pour favoriser faiblement l'agrégation. Le domaine s'est fixé comme seuil une agrégation de 60 % dans l'échantillon de plaquettes à 0,4 μM d'épinéphrine au-delà duquel les plaquettes seraient qualifiées d'hyperréactives. Bien que cette méthode ne soit pas nouvelle, l'étude actuelle a fourni de nouvelles preuves que les patients répondant à cette définition d'hyperréactivité présentent un risque beaucoup plus élevé d'événements cardiovasculaires.
Plus précisément, l’équipe a utilisé la méthode d’agrégométrie, plus récente mais toujours laborieuse, pour suivre l’impact de l’activité plaquettaire sur le MACLE (événements cardiovasculaires et des membres indésirables majeurs), une mesure composite de décès, de crise cardiaque, d’accident vasculaire cérébral et d’amputations des membres inférieurs chez les patients participant à l’étude clinique PACE-PAD (Platelet Activity and Cardiovascular Events in PAD). Le MACLE a été mesuré dans ce groupe de patients à haut risque après avoir subi une revascularisation des membres inférieurs (LER), un groupe d’interventions qui ouvrent les artères obstruées.
Chez 254 patients PACE-PAD dont l'agrégation plaquettaire a été mesurée avec 0,4 μM d'épinéphrine, 17,5 % ont montré des plaquettes hyperréactives, et les patients présentant une hyperréactivité ont eu plus du double d'incidence de crise cardiaque, d'accident vasculaire cérébral ou d'ischémie aiguë des membres ou d'amputation majeure dans les 30 jours suivant la LER que ceux sans hyperréactivité.
Bien que l'équipe possède une expertise hors du commun en agrégométrie, et malgré ces apprentissages, son objectif était de créer une mesure généralisable du risque qui pourrait un jour être facilement réalisée dans les cabinets médicaux. Pour rendre la mise en œuvre mondiale possible, les chercheurs ont conçu PRESS sur la base d'une signature génétique et indépendamment des techniques de collecte de sang et d'autres variables qui affectent l'agrégométrie.
Pour créer le score PRESS, les chercheurs ont collecté le matériel génétique plaquettaire de 129 patients PACE-PAD avant leur procédure LER et ont conçu le score en fonction des différences génétiques observées avec l'hyperréactivité. Les chercheurs ont confirmé l'exactitude du score en le comparant aux tests d'agrégation plaquettaire.
Pour valider davantage le score PRESS, l’équipe a étudié le lien entre le score et le risque cardiovasculaire dans plusieurs autres groupes de patients. Parmi ceux-ci figurait le Heart Attack Research Program, qui recrutait des femmes soumises à une angiographie coronarienne. Dans ce groupe, le score PRESS était plus élevé chez les personnes ayant subi une crise cardiaque que chez celles atteintes d’une maladie coronarienne stable. Parmi les patients atteints d’athérosclérose des membres inférieurs suivis pendant 18 mois en moyenne, les patients dont le score PRESS était supérieur au score moyen étaient 90 % plus susceptibles de subir un événement cardiovasculaire majeur que ceux dont le score était inférieur à ce score.
« Dans la pratique actuelle, le traitement antiplaquettaire n'est pas systématiquement recommandé pour la prévention d'une première crise cardiaque ou d'un accident vasculaire cérébral, mais un test basé sur les plaquettes aiderait à identifier les patients les plus à risque et ceux qui bénéficieraient le plus d'un traitement antiplaquettaire pour prévenir un événement cardiovasculaire », explique l'auteur de l'étude Tessa Barrett, PhD, professeure adjointe aux départements de médecine et de pathologie de NYU Langone. « Notre score a le potentiel de personnaliser davantage la prévention du risque de maladie cardiovasculaire. »
Outre Berger et Barrett, les auteurs de l'étude du département de médecine de la NYU Grossman School of Medicine étaient Macintosh Cornwell, Yuhe Xia, Matthew Muller, Nathaniel Smilowitz, Jonathan Newman, Florencia Schlamp, Caron Rockman, Kelly Ruggles et, Dr Judith Hochman, directeur associé de la division de cardiologie Leon H Charney. L'un des auteurs de l'étude était le Dr Deepak Voora, du Duke Center for Applied Genomics & Precision Medicine.
Cette étude a été financée par les subventions R01HL114978, R35HL144993, R01HL167917, 5R01HL118049 et K23HL150315 des National Institutes of Health (NIH). La subvention NYU CTSA UL1TR001445 du National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) a partiellement financé l'étude. Le NYU Langone Health DART Genomic Technology Core est partiellement financé par la subvention NYU Cancer Center Support Grant NIH/NCI P30CA016087.
