Un vaccin COVID à base de VSV efficace contre les variantes du SRAS-CoV-2

La propagation rapide du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a conduit à la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), qui a, à ce jour, fait plus de 6,4 millions de morts dans le monde.

L’émergence de nouvelles variantes du SRAS-CoV-2 due au développement de mutations génomiques a prolongé la pandémie. Les variantes préoccupantes Delta et Omicron (COV), par exemple, peuvent échapper à la protection immunitaire induite à la fois par la vaccination COVID-19 et l’infection naturelle.

Étude: Les vaccins COVID-19 monovalents et trivalents à base de VSV suscitent de puissants anticorps neutralisants et des lymphocytes T CD8+ immunodominants contre diverses variantes du SRAS-CoV-2. Crédit d’image : Alberto Andrei Rosu / Shutterstock.com

Arrière plan

Tous les vaccins COVID-19 actuellement disponibles sont basés sur la protéine de pointe de la souche SARS-CoV-2 originale. En raison de l’efficacité réduite des vaccins COVID-19 contre les variantes actuelles du SRAS-CoV-2, il existe un besoin urgent de vaccins efficaces, sûrs et rentables capables de protéger la population humaine contre les nouvelles variantes.

Le virus de la stomatite vésiculeuse (VSV) appartient à la famille des Rhabdoviridae, qui a été efficacement utilisée pour exprimer des antigènes à sa surface. Le VSV est une plate-forme vaccinale sûre qui est utilisée seule ou en combinaison avec ou en remplacement de la glycoprotéine d’enveloppe du VSV pour développer un vecteur vaccinal immunogène. Le vecteur immunogène déclenche une réponse immunitaire dans la muqueuse.

Par rapport à d’autres plates-formes de vecteurs viraux, telles que les adénovirus, le VSV infecte rarement les humains ; par conséquent, la séropositivité préexistante est faible dans la population humaine. Ceci est avantageux, car cela réduit considérablement l’effet de l’immunité anti-vecteur, ce qui peut gêner la vaccination de rappel répétée.

Un autre avantage de la plate-forme VSV est qu’elle peut maintenir une réplication atténuée, ce qui permet une présentation antigénique pendant une longue durée et minimise les besoins en doses de vaccin. De plus, cette approche vaccinale réduit le coût de la production de vaccins par rapport à d’autres vecteurs vaccinaux.

Ervebo est un vaccin VSV recombinant (rVSV) qui a été développé contre le virus Ebola et est le premier du genre à recevoir l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Pendant la pandémie de COVID-19, de nombreux scientifiques se sont tournés vers la plateforme de vaccins rVSV pour développer des vaccins potentiels contre le COVID-19.

Des études antérieures ont signalé le développement de vaccins rVSV spécifiques au SRAS-CoV-2 basés sur la protéine de pointe ancestrale du SRAS-CoV-2 qui a provoqué des réponses des lymphocytes T spécifiques à la pointe et des anticorps neutralisants (nAbs). En outre, in vivo des expériences ont révélé que ce vaccin peut protéger efficacement les animaux contre une infection grave causée par la souche originale du SRAS-CoV-2 et provoquer une clairance virale rapide.

À propos de l’étude

Une nouvelle étude publiée sur le bioRxiv* Le serveur de préimpression discute du développement des vaccins rVSV COVID-19 et a déterminé leur efficacité contre la souche SARS-CoV-2 originale, ainsi que les variantes Beta, Delta et Omicron.

Les vaccins variants du rVSV-SARS-CoV-2 ont été construits contre les variants Beta et Delta. À cette fin, les mutations de ces variants ont été incorporées dans la protéine de pointe (SF) humaine à codons optimisés du SRAS-CoV-2.

Construction de rVSV recombinant avec S_F gènes du SARS-CoV-2 Wuhan, Beta et Delta. (A) Constructions de VSV-SARS-CoV-2 Wuhan (rVSV-Wuhan), Beta (rVSV-Beta) et Delta (rVSV-Delta). Gène de la protéine Spike pleine longueur optimisé en codons (S_F) avec des séquences intergéniques de VSV (IG), un peptide signal de mélittine d’abeille de 21 acides aminés (msp) et un domaine transmembranaire de protéine G de VSV de 49 acides aminés et une queue cytoplasmique (Gtc) ont été insérés dans la jonction des gènes G et L du rVSV_Indiana. (B) Expression des protéines SARS-CoV-2 Spike dans les cellules BHK-21 à 6 heures après l’infection avec rVSV-Mock (rVSV), rVSV-Wuhan, rVSV-Beta et rVSV-Delta. pT7 : promoteur du bactériophage T7 pour l’ARN polymérase dépendante de l’ADN. N : gène de la protéine nucléocapside VSV. P : gène de la phosphoprotéine VSV. M : gène de la protéine VSV Matrix. G : gène de la glycoprotéine VSV. L : Grande protéine VSV, gène de l’ARN polymérase dépendant de l’ARN. l : Région leader à l’extrémité 3’s du génome du VSV. t : région de remorque à l’extrémité 5′ du génome du VSV. HDV : séquences codant pour le ribozyme du virus de l’hépatite delta. T7δ : séquences de terminaison transcriptionnelle du bactériophage T7. nt : nucléotides. aa : acides aminés.

Les scientifiques ont également introduit le peptide signal de mélittine d’abeille (msp) pour remplacer l’extrémité amino-terminale SF et le domaine transmembranaire de la protéine G VSV. De même, la queue cytoplasmique (Gtc) a remplacé l’extrémité carboxy SF.

Le vaccin rVSV-Beta nouvellement développé contenait plusieurs mutations, notamment E484K, K417N et N501Y dans le domaine de liaison au récepteur (RBD) du SF optimisé en codons. De même, le vaccin rVSV-Delta contenait deux changements d’acides aminés à F157 et R158, ainsi que neuf changements d’acides aminés, y compris A222V, D614G, E156G, P681R, G142D, T95I, L452R, D950N et T478K dans le SF optimisé en codons . Les scientifiques ont également généré par synthèse des gènes SF avec des mutations et les ont incorporés entre les gènes de la glycoprotéine (G) et de la polymérase (L) du VSV.

Six souris femelles ont reçu une immunisation primaire par voie intramusculaire à l’aide du vaccin rVSV-Wuhan, du vaccin -Beta, du vaccin -Delta ou d’une formulation trivalente contenant un rapport égal de vaccins rVSV-Wuhan, rVSV-Beta et rVSV-Delta. Trois semaines après la primo-immunisation, les souris immunisées ont été soumises à une vaccination de rappel à l’aide de vaccins monovalents ou trivalents. Par la suite, des échantillons de sang ont été prélevés deux semaines après la vaccination de rappel et étudiés.

Résultats de l’étude

Les vaccins monovalents rVSV-Wuhan et rVSV-Delta, ainsi que le vaccin trivalent, ont provoqué des réponses efficaces en nAb et en lymphocytes T CD8+ spécifiques à la pointe. Ces vaccins pourraient inhiber efficacement la souche SARS-CoV-2 d’origine, ainsi que les variantes Beta, Delta et Omicron.

De plus, le rappel du vaccin monovalent rVSV-Wuhan a suscité des réponses immunitaires qui ont limité à la fois les souches originales et Omicron. La vaccination de rappel avec le rVSV-Beta était moins efficace que le vaccin rVSV-Wuhan.

Un schéma de vaccination de rappel hétérologue qui utilisait le vaccin primaire rVSV-Wuhan avec un rappel rVSV-Delta a montré une production significativement plus élevée de nAbs qui étaient efficaces contre les variants Delta et Omicron. La vaccination hétérologue utilisant le premier vaccin rVSV-Wuhan avec une dose de rappel rVSV-trivalent a également induit la production de nAbs et de réponses des lymphocytes T CD8+ efficaces contre toutes les variantes du SRAS-CoV-2 testées.

L’immunisation avec des vaccins monovalents et trivalents provoque une large réponse d’anticorps neutralisants. (A) Des souris femelles BALB/c ont été primo-immunisées avec 5 × 10⁸ PFU par voie intramusculaire (im) de rVSV-monovalent (rVSV-Mock [M]rVSV-Wuhan [W]rVSV-bêta [B]rVSV-Delta [D]) ou trivalent (rVSV-Wuhan-Beta-Delta [T]) vaccin (jour 0). Au jour 21, les souris ont reçu une dose de 5 × 10⁸ Rappel homologue ou hétérologue de PFU im Deux semaines après le rappel, du sang et de la rate ont été recueillis pour l’analyse de la réponse immunitaire. (B) Neutralisation du SARS-CoV-2 (SARS-CoV-2_{Wuhan_USAWA1}SRAS-CoV-2_BêtaSRAS-CoV-2_DeltaSRAS-CoV-2_Omicron) par des sérums immuns deux semaines après le rappel a été déterminée à l’aide d’isolats de SARS-CoV-2 compétents pour la réplication dans des tests de microneutralisation. Les données représentées graphiquement sont présentées sous forme de moyenne arithmétique du titre de neutralisation à 50 % transformé en log (NT50). Les lignes pointillées horizontales indiquent la limite de détection. Chaque symbole désigne un animal individuel; n=6 ; 2 expériences indépendantes. La signification statistique a été déterminée par ANOVA unidirectionnelle avec correction de Bonferroni pour les comparaisons multiples (*, p < 0,05 ; **, p < 0,01 ; ***, p < 0,001 ; **** p < 0,0001). Moyenne géométrique NT₅₀ (GMT) et le pli augmente en GMT NT₅₀ versus W/W (rVSV-Wuhan/Wuhan) sont indiqués pour chaque groupe de vaccins.

conclusion

Dans l’étude actuelle, les chercheurs signalent le développement de vaccins rVSV capables de se répliquer composés de protéines de pointe variantes du SRAS-CoV-2. Ici, ils mettent en valeur l’importance des vaccins de pointe de variante de rVSV en tant que doses de rappel de vaccination qui pourraient être efficaces contre les variantes diverses SARS-CoV-2.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.