Une récente Métabolisme cellulaire L’étude explore le potentiel thérapeutique des interventions de modulation circadienne pour traiter la maladie d’Alzheimer (MA).
Étude: La modulation circadienne par une alimentation limitée dans le temps sauve la pathologie cérébrale et améliore la mémoire dans les modèles murins de la maladie d’Alzheimer. Crédit d’image : VGstockstudio/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
La MA est une maladie neurodégénérative associée à l’accumulation de protéines tau phosphorylées (pTau) et β-amyloïde (Aβ) dans le cerveau. La plupart des patients atteints de MA présentent une rythmicité circadienne perturbée, ce qui se traduit par des modifications de leurs cycles sommeil/éveil en raison de difficultés à s’endormir et à rester endormis.
De nombreux patients atteints de MA présentent également des changements de comportement, tels qu’une confusion le soir, appelée coucher du soleil. Ces symptômes sont associés à une diminution de la survie ou au placement en maison de retraite.
Plusieurs études ont montré que les altérations circadiennes de la MA se manifestent plus tôt dans la progression de la maladie, ce qui peut aggraver sa pathologie. Des études précliniques liées à la MA ont montré que de mauvais schémas d’activité circadienne augmentent les risques de démence et précèdent un dysfonctionnement cognitif. À ce jour, le mécanisme sous-jacent qui relie la dérégulation circadienne au pronostic de la MA reste insaisissable.
Basé sur des programmes transcriptionnels bien régulés, le rythme circadien coordonne l’organisation temporelle quotidienne de la physiologie et du comportement. Des horloges cellulaires autonomes sont présentes dans diverses régions du cerveau, en particulier dans le cortex frontal et l’hippocampe. Un désalignement de cette horloge se produit en raison de facteurs de risque liés à la MA, tels que l’inflammation, le diabète, les troubles du sommeil et les maladies cardiovasculaires.
Suppression des gènes centraux de l’horloge circadienne Bmal1 et Par1 chez la souris, elle déclenche des dommages oxydatifs et une dégénérescence synaptique. De plus, cette condition se manifeste par une altération de la connectivité corticale, des anomalies comportementales et un affaiblissement de la mémoire. Ces observations indiquent clairement l’impact des altérations de l’horloge circadienne sur la viabilité neuronale et la fonction cognitive.
Ces dernières années, la modulation de l’horloge circadienne, en particulier du cycle quotidien d’alimentation et de jeûne, a été explorée comme approche thérapeutique. Par exemple, un modèle murin de la maladie de Huntington a démontré l’importance de l’alimentation limitée dans le temps (TRF) pour améliorer les performances motrices, les cycles veille/sommeil et l’inflammation. Cependant, le mécanisme sous-jacent par lequel le TRF induit des résultats bénéfiques est mal compris.
À propos de l’étude
La présente étude identifie des perturbations circadiennes progressives dans le modèle murin transgénique (TG) APP23 de la MA, qui présentent des rythmes circadiens comportementaux altérés, un éveil excessif et une hyperactivité. Ce modèle murin a montré des changements significatifs dans le modèle d’expression de nombreux gènes liés à la pathologie de la MA et à la neuroinflammation dans l’hippocampe.
La présente étude a utilisé deux modèles murins de MA pour évaluer si une intervention circadienne basée sur la TRF au stade précoce de la maladie peut atténuer les altérations transcriptionnelles, améliorer le comportement et améliorer la pathologie.
Résultats de l’étude
La présente étude rapporte les effets pléiotropes du traitement TRF sur la modification des schémas de sommeil et de comportement. Les auteurs ont également permis la normalisation de l’expression des gènes hippocampiques dans des voies spécifiques associées à la MA et à la neuroinflammation, ce qui a permis d’améliorer la mémoire.
Les résultats expérimentaux indiquent que le TRF peut modifier la trajectoire de la MA en ralentissant sa progression. Cette observation était basée sur une charge de plaque réduite, une clairance accrue de l’Aβ42 et un taux plus lent de dépôt amyloïde. Les interventions de modulation circadienne ont permis une augmentation du sommeil total et une hyperactivité atténuée de type coucher de soleil.
Les souris APP23 TG sans oscillation diurne des gènes présentaient une hyperexcitabilité et un sommeil réduit. L’orexine est un neurotransmetteur exprimé dans l’hippocampe qui contrôle le sommeil, le comportement motivé et l’excitabilité. Plusieurs modèles de souris AD ont révélé une réduction de l’orexine et de ses récepteurs, ce qui entraîne des troubles du sommeil et des problèmes de comportement.
Il n’y a eu aucun changement chez les souris APP23 TG en réponse à la lumière, ce qui implique que les déficiences circadiennes n’étaient pas influencées par des déficits d’apport lumineux. Cependant, un changement important dans la transcriptomique et le comportement a été observé en réponse au TRF. De plus, le TRF a restauré la glycosylation, le trafic des vésicules, la dynamique des lipides et du cholestérol, la dégradation des protéines, la clairance Aβ, l’inflammation et les fonctions neurogliales, qui sont tous affectés par la pathologie de la MA.
Bmi1 a été identifié comme le régulateur clé des gènes modifiés par TRF chez les souris APP23 TG atteintes de MA. L’activité Bmi1 est associée à la régulation de la mono-ubiquitination de l’histone H2A, qui est affectée par des facteurs épigénétiques. De plus, TRF a augmenté les niveaux de Bmi1 en inhibant les cibles en aval Stra6, Nfatc1et Trl2 et l’induction de Npy.
Conclusions
L’étude actuelle est la première à utiliser des modèles AD pour démontrer que le TRF permet une modulation circadienne, qui modifie les voies cruciales qui déclenchent la neurodégénérescence. Le degré de changements induits par le TRF dans l’expression des gènes de l’hippocampe, en particulier ceux qui influencent la pathogenèse de la MA et les perturbations circadiennes, peut déterminer l’ampleur des avantages de l’intervention. Pris ensemble, ces résultats soulignent le potentiel thérapeutique du TRF dans la progression de la MA.
