L'intérêt du public pour les médicaments connus sous le nom d'agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon, également appelés AR du GLP-1, a augmenté ces dernières années, avec des types populaires comme le sémaglutide (vendu sous des marques comme Ozempic et Wegovy) devenant connus pour leurs effets de perte de poids.
Ces médicaments sont à l’origine des traitements destinés aux patients atteints de diabète de type 2 et, bien qu’ils soient tous classés comme AR GLP-1, il existe de petites différences moléculaires entre eux. Cela a incité la pharmacienne clinicienne et chercheuse Catherine « Katie » Derington, PharmD, MS, professeure adjointe de cardiologie au département de médecine Anschutz de l'Université du Colorado, à enquêter si ces différences moléculaires pourraient poser différents risques pour la santé des patients.
L'étude qui en résulte, publiée dans la revue médicale Réseau JAMA ouverta examiné les données de santé de 21 790 anciens combattants atteints de diabète de type 2 pour comparer trois PR différents du GLP-1 – le liraglutide, le sémaglutide et le dulaglutide – et évaluer si les médicaments présentaient des risques rénaux, cardiovasculaires ou de mortalité différents.
En fin de compte, Derington et ses co-enquêteurs ont découvert que les trois médicaments présentaient des risques relativement faibles – une découverte prometteuse étant donné que des versions génériques du liraglutide deviennent disponibles sur le marché et que le médicament devrait être plus largement utilisé. Cependant, elle note que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats.
« Les résultats de notre étude suggèrent que les trois médicaments sont assez similaires en termes d'efficacité et de sécurité », explique Derington, qui est également membre du corps professoral du Adult and Child Center for Outcomes Research and Delivery Science. « Cette connaissance permet aux patients de se sentir beaucoup mieux et aux cliniciens comme moi de se sentir mieux lorsqu'ils prescrivent ces médicaments. »
La nécessité de cette étude
Sur plus de 38 millions d'Américains atteints de diabète, on estime que 90 à 95 % d'entre eux souffrent de diabète de type 2, selon les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis. À long terme, le diabète de type 2 augmente le risque de développer une maladie cardiovasculaire et une maladie rénale, explique Derington. Les maladies cardiovasculaires, en particulier, constituent une cause majeure de mortalité chez cette population de patients.
Un domaine médical émergent est le syndrome cardiovasculaire-rein-métabolique (CKM), qui reconnaît l'interaction entre le diabète, les maladies cardiovasculaires et les maladies rénales chroniques. Les cliniciens s’efforcent de traiter les patients de manière plus globale en examinant comment ces différentes pathologies se chevauchent et affectent les patients.
« Maintenant que nous traitons les personnes atteintes du syndrome CKM de manière plus complète, nous pouvons également étudier les personnes de manière plus complète en examinant comment certains traitements peuvent ou non avoir un impact sur leur santé globale », explique Derington.
Au fil des années, les chercheurs ont découvert que les AR GLP-1 offrent une multitude d’avantages supplémentaires en plus de simplement réduire la glycémie, notamment en aidant à améliorer la santé cardiaque et rénale des patients.
« Ce sont des médicaments à succès, et nous cherchons toujours à comprendre comment ils produisent ces effets remarquables, notamment comment ils affectent les reins », dit-elle.
La Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé le liraglutide, le sémaglutide et le dulaglutide comme options thérapeutiques pour prévenir les maladies cardiovasculaires chez les patients diabétiques. Cependant, en ce qui concerne les reins, la FDA n'a approuvé le sémaglutide que pour ralentir la progression de la maladie rénale chronique chez les patients atteints de diabète et d'insuffisance rénale chronique.
« À notre connaissance, il n'y a pas eu d'essai comparatif pour comparer l'innocuité de ces médicaments en ce qui concerne les résultats en matière de santé cardiovasculaire et rénale. Nous voulions intervenir et essayer de combler cette lacune en matière de recherche », a déclaré Derington. « Parce que ces médicaments sont très largement utilisés, sont souvent chers et que de nombreuses personnes ont du mal à y accéder, il est important que nous sachions à quel point ils sont efficaces et sûrs par rapport à d'autres agents. »
Ce que montrent les données
Derington décrit le système de santé du ministère des Anciens Combattants comme un « trésor » de données, offrant une large gamme d'informations sur les patients et leurs médicaments. C'est pourquoi elle a choisi d'utiliser les données du système de santé pour mener une étude comparative d'efficacité du liraglutide, du sémaglutide et du dulaglutide. Après avoir mené une analyse approfondie, Derington et ses co-enquêteurs ont découvert qu'il y avait peu de différences entre les trois médicaments en termes de risques qu'ils posaient pour les reins et le système cardiovasculaire.
« Ils semblaient très comparables, ce qui suggère que quel que soit le médicament qu'un patient décide de prendre, les trois options sont assez sûres, ce qui est vraiment réconfortant », dit-elle.
Cependant, les données ont montré quelques différences entre les médicaments. Par exemple, le liraglutide présentait un risque plus faible de mortalité toutes causes confondues (c’est-à-dire le nombre total de décès toutes causes confondues) par rapport au dulaglutide, explique Derington.
« Cela nous a surpris parce que nous pensions que ces médicaments avaient un effet similaire sur le système puisqu'ils préviennent tous deux efficacement les maladies cardiovasculaires », dit-elle. « En regardant ces résultats, il est difficile de dire s'il s'agit d'une véritable découverte ou s'il y a autre chose qui la motive. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour reproduire ces découvertes. »
Une autre différence qu'ils ont remarquée était que le sémaglutide présentait un risque plus élevé de calculs biliaires chez les patients, bien que la raison ne soit pas entièrement connue, ajoute-t-elle.
« Ce n'est pas alarmant en soi. En général, ce type d'événements était très rare, ce qui nous a réaffirmé que ces médicaments sont des agents assez sûrs », dit-elle. « Pour les patients, je recommande de discuter avec votre clinicien du médicament qui vous convient le mieux en termes de coût, d'accès via votre formulaire d'assurance et de commodité. »
La nécessité d’une enquête plus approfondie
Bien que cette étude ait fourni des résultats réconfortants, Derington note que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour valider les résultats.
« Nous voulons voir cette recherche validée en dehors du système de santé VA dans des populations plus générales, car le VA est en grande partie composé d'hommes blancs plus âgés. Nous devons donc voir si ces résultats sont reproduits dans d'autres populations de patients », dit-elle.
Derington souligne également qu'il existe un besoin d'essais cliniques randomisés comparant directement les différents agents les uns aux autres, par exemple en comparant le liraglutide au sémaglutide.
« Aussi formidable que soit cette étude, vous ne pouvez pas déterminer de manière définitive une relation de cause à effet si elle n'est pas réalisée dans le cadre d'un essai clinique », dit-elle. « Et étant donné que le sémaglutide est le seul approuvé par la FDA pour ralentir les maladies rénales, il est important d'effectuer ces comparaisons et d'évaluer si d'autres médicaments devraient également être approuvés par la FDA. »
Les médicaments GLP-1 RA continuent également d’évoluer. Le tirzépatide, par exemple, est un médicament contre le diabète de type 2 qui cible à la fois les récepteurs du GLP-1 et les récepteurs du polypeptide inhibiteur gastrique (GIP), ce qui en fait un médicament potentiellement plus efficace et plus puissant. Un autre médicament en développement, le retratrutide, agit sur trois récepteurs : le GLP-1, le GIP et le récepteur du glucagon.
« L'espoir est qu'un médicament puisse cibler plusieurs récepteurs pour aider à lutter contre cette maladie tout en réduisant la glycémie et en empêchant l'apparition d'autres problèmes de santé », explique Derington. « Le tirzépatide étant désormais sur le marché, nous devrons le comparer à ces autres AR GLP-1 pour évaluer son efficacité et sa sécurité. »
Remarque particulière : Cette recherche est née et a été financée par Srinivasan Beddhu, MD, et son équipe de la faculté de médecine de l'Université de l'Utah. Derington a effectué cette recherche dans le cadre de sa collaboration avec l'équipe.
