Lecanemab, vendu sous le nom de Leqembi, est un traitement par anticorps monoclonaux contre la maladie d'Alzheimer qui élimine les plaques amyloïdes toxiques et retarde le déclin cognitif. Des chercheurs du VIB et de la KU Leuven ont démontré pour la première fois le mécanisme sous-jacent. Ils ont montré que le « fragment Fc » de cet anticorps monoclonal est essentiel pour engager les microglies – les cellules immunitaires du cerveau –, initiant ainsi la machinerie cellulaire nécessaire à l'élimination de la plaque dentaire. Il s’agit de la première explication mécaniste directe du fonctionnement de cette classe de thérapies. Il clarifie les incertitudes dans le domaine et propose un modèle pour développer des traitements plus sûrs et plus efficaces contre la maladie d'Alzheimer. Les résultats sont publiés dans Neurosciences naturelles.
Notre étude est la première à démontrer clairement le fonctionnement de cette thérapie par anticorps anti-amyloïde dans la maladie d'Alzheimer. Nous montrons que l'efficacité de la thérapie repose sur le fragment Fc de l'anticorps, qui active les microglies pour éliminer efficacement les plaques amyloïdes. Le fragment Fc fonctionne comme une ancre sur laquelle les microglies s'accrochent lorsqu'elles se trouvent à proximité des plaques, ce qui permet à ces cellules d'être reprogrammées pour éliminer les plaques plus efficacement.
M. Giulia Albertini, co-premier auteur de l'étude
La maladie d'Alzheimer touche plus de 55 millions de personnes et est causée par l'apparition de plaques amyloïdes dans le cerveau, des agglomérats de protéines toxiques qui finissent par provoquer la mort neuronale et éventuellement la démence. Les microglies, les cellules immunitaires du cerveau, se rassemblent naturellement autour de ces plaques, mais ne parviennent pas à les éliminer dans le cadre de leur fonction immunitaire. Ces dernières années, des thérapies ont été développées pour se concentrer sur la restauration de cette fonction microgliale essentielle.
Thérapie par anticorps rétablissant la fonction microgliale
Le lécanemab, déjà approuvé par la FDA, est l'un de ces traitements par anticorps anti-amyloïde conçu pour cibler les plaques bêta-amyloïde et ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer. Cependant, les effets secondaires associés ont compromis son efficacité, et on sait peu de choses sur la manière dont cet anticorps est capable d’éliminer les agrégats toxiques.
Généralement, un anticorps est constitué de deux régions qui travaillent ensemble. Une région est responsable de la reconnaissance et de la liaison d'une cible spécifique (c'est-à-dire les plaques amyloïdes), tandis que l'autre région, le fragment Fc, signale le système immunitaire. Des études antérieures avaient suggéré que l'élimination de la plaque était médiée par l'activation des microglies, mais il manquait des preuves expérimentales directes liant l'activité des microglies à l'efficacité thérapeutique du Lécanemab. En outre, d’autres mécanismes d’élimination de la plaque dentaire, indépendants du Fc, ont également été largement proposés. L'équipe dirigée par le Pr Bart De Strooper a montré que le fragment Fc est essentiel, puisque la microglie ne répondait à l'anticorps que lorsque cette partie était fonctionnelle.
En utilisant un modèle interne de souris atteinte de la maladie d'Alzheimer greffée avec des cellules microgliales humaines, les chercheurs ont créé un système contrôlé dans lequel ils ont pu examiner comment le lécanemab active les cellules humaines et comment cela conduit à l'élimination de la plaque amyloïde. Les chercheurs ont également découvert qu’un anticorps dépourvu du fragment Fc n’avait aucun effet.
« Le fait que nous ayons utilisé des microglies humaines dans un modèle expérimental contrôlé a été un atout majeur de notre étude. Cela nous a permis de tester les anticorps mêmes utilisés chez les patients et d'observer des réponses spécifiques à l'homme avec une résolution sans précédent », ajoute Magdalena Zielonka, co-premier auteur.
Les processus cellulaires de clairance microgliale
Les chercheurs ont ensuite procédé à l’élucidation de la manière dont les microglies nettoient les plaques amyloïdes dans ce modèle hybride humain-animal après l’activation du lécanemab. Ils ont identifié la machinerie cellulaire clé nécessaire à l’élimination des plaques amyloïdes : à savoir la phagocytose et l’activité lysosomale. Sans le fragment Fc, aucun de ces processus cellulaires critiques n’était déclenché. En combinant la transcriptomique unicellulaire et spatiale avec l'expertise disponible au Centre de recherche sur le cerveau et les maladies VIB-KU Leuven, l'équipe a découvert un programme de gènes microgliaux, marqué par une forte expression du gène SPP1. Cela a été rendu possible grâce à l'utilisation de NOVA-ST, une technique développée par le laboratoire Stein Aerts (VIB-KU Leuven).
Les découvertes de l'équipe de recherche du VIB-KU Leuven ouvrent la voie à des thérapies plus raffinées contre la maladie d'Alzheimer en définissant le programme microglial spécifique qui pilote une élimination efficace de la plaque.
« Cela ouvre la porte à de futures thérapies susceptibles d'activer les microglies sans nécessiter d'anticorps. Comprendre l'importance du fragment Fc aide à guider la conception de médicaments contre la maladie d'Alzheimer de nouvelle génération », conclut le professeur Bart De Strooper.
Financement
L'équipe de recherche du Centre VIB-KU Leuven pour la recherche sur le cerveau et les maladies a été soutenue financièrement par le Conseil européen de la recherche (ERC), l'Alzheimer's Association USA, la Research Foundation Flanders (FWO), la Queen Elisabeth Medical Foundation for Neurosciences, la Stichting Alzheimer Onderzoek – Fondation Recherche Alzheimer (STOPALZHEIMER.BE), la KU Leuven, le VIB et le UK Dementia Research Institute University College London.
