Des chercheurs du Medical College of Georgia de l'Université d'Augusta cherchent un meilleur moyen de comprendre pourquoi de nombreux hommes atteints d'un cancer de la prostate finissent par développer la maladie d'Alzheimer, et si c'est le traitement hormonal standard ou une réponse immunitaire hyperactive qui contribue réellement au problème.
L'hormonothérapie, appelée thérapie de privation d'androgènes (ADT), traite le cancer en réduisant la testostérone, dont le cancer a besoin pour se développer. Mais l'androgène est un régulateur clé du métabolisme amyloïde et lorsqu'il est éliminé de l'équation, davantage d'amyloïdes se forment pour former les plaques caractéristiques de la maladie d'Alzheimer.
Nous savons que le cancer de la prostate lui-même touche principalement les hommes de plus de 65 ans, qui constituent une population déjà plus exposée au risque de maladie d'Alzheimer, simplement en raison de leur âge. Ce qui n'est pas encore bien compris, c'est le rôle que pourrait jouer l'ADT dans le contexte du cancer et de la maladie d'Alzheimer.
Qin Wang, MD/PhD, chercheur éminent de la Georgia Research Alliance en neurodégénérescence et directeur fondateur du programme de découverte thérapeutique sur la maladie d'Alzheimer au MCG
Wang et son équipe de recherche soupçonnent que la réponse immunitaire hyperactive du corps et l’inflammation qui en résulte pourraient être en jeu.
Pour mieux comprendre, ils ont créé un modèle animal atteint de la maladie d'Alzheimer et d'un cancer, puis ont administré l'ADT pendant huit semaines, tout en surveillant les niveaux d'androgènes et la taille de la tumeur. « Nous voulions d'abord valider notre modèle et également vérifier s'il y avait des déficits cognitifs dans ce groupe », a déclaré Wang.
Ils ont également développé d’autres modèles animaux. Un groupe dit de type sauvage (sans maladie d’Alzheimer ni cancer), un groupe uniquement atteint de la maladie d’Alzheimer et un groupe uniquement atteint de cancer et recevant un traitement anti-androgène ont aidé l’équipe à mieux cerner cette interaction complexe. Les chercheurs ont également surveillé régulièrement les changements dans le sang à la recherche de marqueurs immunitaires.
Au bout de huit semaines, ils ont également recherché une augmentation de l'amyloïde dans le cerveau, mais « à notre grande surprise, nous n'avons pas constaté de différence significative dans la charge en plaques dans aucun des groupes ».
Ils ont cependant noté une forte réactivité des cellules gliales des groupes atteints uniquement de cancer et des groupes traités par ADT. Les cellules gliales font partie du système nerveux central et soutiennent généralement les cellules nerveuses, les aidant à fonctionner correctement. Leur hyperactivité est un indicateur clé de l'inflammation dans le cerveau, a déclaré Wang.
Ils ont également noté une augmentation des cytokines pro-inflammatoires, de petites protéines qui déclenchent une augmentation de l'inflammation dans tout le corps, et une diminution des cytokines anti-inflammatoires, en particulier chez les animaux atteints de la maladie d'Alzheimer et de cancer qui ont reçu de l'ADT.
L'équipe a également examiné la barrière hémato-encéphalique des animaux et a constaté que le même groupe présentait des dommages importants. Dans des circonstances normales, cette barrière protège le cerveau des substances nocives tout en laissant passer les molécules essentielles. « Cela expliquerait pourquoi il y a beaucoup plus d'inflammation dans ce groupe », ont rapporté Wang et l'équipe dans la revue Progrès scientifiques. « Le traitement par ADT rend en fait la barrière hémato-encéphalique plus perméable. Ces cellules immunitaires, qui circulent en plus grande quantité en raison du cancer et du traitement ultérieur, peuvent alors pénétrer dans le cerveau – nous appelons cela une infiltration de cellules immunitaires – et provoquer une inflammation, qui est associée au déclin cognitif. »
Pour intervenir et stopper l'infiltration des cellules immunitaires, Wang et son équipe se sont tournés vers un médicament déjà commercialisé pour traiter la sclérose en plaques et la maladie de Crohn. Le natalizumab est un traitement modificateur de la maladie qui agit en se liant aux cellules immunitaires et en les empêchant de traverser la barrière hémato-encéphalique et de pénétrer dans le système nerveux central.
Le traitement des souris atteintes de cancer et de la maladie d’Alzheimer avec une combinaison d’ADT et de natalizumab a non seulement réduit l’infiltration, mais a également amélioré l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique.
« Nous avons ensuite étudié les marqueurs de l’inflammation et leurs niveaux ont également diminué », a déclaré Wang. « Nous avons essentiellement réduit le cycle pro-inflammatoire et amélioré la fonction cognitive. Nous savons maintenant qu’il ne s’agit pas uniquement des plaques amyloïdes. La réponse du système immunitaire est le facteur contributif ici. »
Étant donné que le médicament est déjà sur le marché, les prochaines étapes pourraient inclure un essai clinique chez des patients qui subissent un traitement anti-androgénique pour un cancer de la prostate.
Outre Wang, l'équipe de recherche comprenait Mae Aida, étudiante diplômée de l'AU ; Shalini Saggu, PhD, professeure adjointe au Département de neurosciences et de médecine régénérative ; Chao Zhang, MD/PhD, qui étudie le cancer et l'inflammation à l'Université d'Alabama à Birmingham ; et Lizhong Wang, MD/PhD, professeure au Département de génétique et au Comprehensive Cancer Center de l'UAB.
Ce travail a été soutenu financièrement par l’Institut national sur le vieillissement.
