En étudiant les cellules de personnes et de souris génétiquement modifiées, les scientifiques de Johns Hopkins Medicine affirment avoir découvert une raison potentielle pour laquelle les patients atteints du syndrome de Loeys-Dietz, une maladie héréditaire du tissu conjonctif, sont particulièrement enclins à développer des anévrismes à la racine de l'aorte, le principal problème. artère qui transporte le sang du cœur vers le reste du corps.
Le syndrome de Loeys-Dietz affecte les systèmes cranio-facial, squelettique, cutané, gastro-intestinal et cardiovasculaire. Les anévrismes, une caractéristique agressive du syndrome de Loeys-Dietz qui surviennent lorsque le diamètre d'un vaisseau sanguin augmente de 50 % par rapport à sa taille habituelle, sont des élargissements bombés d'une artère qui la prédisposent à des déchirures (dissections) ou à une rupture potentiellement mortelles. Bien que les patients atteints du syndrome de Loeys-Dietz risquent de développer des anévrismes dans toutes les artères, la base de l'aorte la plus proche du cœur est le site le plus à risque, affirment les chercheurs.
Les résultats, publiés le 20 novembre dans Nature Recherche cardiovasculaireindiquent que les cellules musculaires lisses vasculaires (les cellules musculaires des parois des vaisseaux sanguins) de la racine aortique des souris atteintes de ce trouble produisent des quantités excessives de la protéine critique Gata4, les rendant sensibles aux anévrismes.
Les souris hébergent une mutation génétique dans le gène Tgfbr1, l'un des sept gènes connus pour être altérés chez les patients atteints du syndrome de Loeys-Dietz. La mutation de TGFBR1 a déjà été observée chez des patients atteints de cette maladie, « ce qui renforce la confiance dans la pertinence de ces résultats pour les personnes atteintes du syndrome de Loeys-Dietz », explique Hal Dietz III, MD, professeur de médecine et de génétique Victor A. McKusick à l'Université de Toronto. École de médecine de l'Université Johns Hopkins.
L'identification des facteurs de risque d'anévrismes de l'aorte chez les patients Loeys-Dietz a été au cœur de la recherche, explique Elena MacFarlane, Ph.D., professeure adjointe de médecine génétique à la faculté de médecine de l'université Johns Hopkins.
Chez de nombreux patients, la racine aortique est le canari de la mine de charbon, la première zone de l'aorte qui se dilate, indiquant que le vaisseau perd son intégrité. Comprendre ce qui le rend vulnérable peut nous aider à mieux comprendre comment le syndrome de Loeys-Dietz progresse et, de cette manière, comment il peut être ralenti ou évité grâce à des traitements. »
Elena MacFarlane, Ph.D., professeur adjoint de médecine génétique, faculté de médecine de l'Université Johns Hopkins
Le syndrome de Loeys-Dietz a été identifié en 2005 par Bart Loeys, MD, Ph.D., alors chercheur à Johns Hopkins, et Hal Dietz, qui dirige les recherches de Johns Hopkins sur le syndrome de Marfan, une maladie génétique similaire au syndrome de Loeys-Dietz. Les caractéristiques du syndrome de Marfan ont été systématiquement décrites par le regretté Victor McKusick, MD, reconnu comme le père de la génétique humaine en tant que discipline médicale.
On estime que le syndrome de Loeys-Dietz touche une personne sur 50 000, selon un rapport de Loeys et Dietz. L'une des classes de médicaments disponibles pour traiter les personnes atteintes du syndrome de Loeys-Dietz est celle des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARA), qui sont plus généralement utilisés pour traiter l'hypertension artérielle. Les médicaments suppriment la progression des anévrismes chez les modèles murins et chez les personnes atteintes du syndrome de Marfan, réduisant potentiellement le risque de déchirures vasculaires, de décès prématuré ou de nécessité d'une intervention chirurgicale.
« Les nouvelles découvertes pourraient nous aider à mieux comprendre pourquoi la racine aortique est susceptible de se dilater chez les patients atteints du syndrome de Loeys-Dietz », explique Dietz. « Notre recherche pourrait éventuellement aider à affiner les stratégies de traitement de cette maladie et potentiellement d'autres troubles du tissu conjonctif vasculaire. »
Pour commencer l'étude actuelle, Emily Bramel, Ph.D., maintenant boursière postdoctorale au Broad Institute de Boston, a analysé des souris génétiquement modifiées pour présenter les caractéristiques du syndrome de Loeys-Dietz, notamment l'anévrisme de la racine aortique. Bramel, qui a travaillé dans le laboratoire de MacFarlane alors qu'elle était étudiante diplômée de Johns Hopkins, a comparé ses résultats sur des modèles murins avec les données obtenues à partir de l'analyse de cellules aortiques collectées avec la permission de personnes atteintes du syndrome de Loeys-Dietz. Les données ont été partagées par les chirurgiens cardiaques de l'Université de Stanford, Albert Pedroza, MD, Ph.D., et Michael Fischbein, MD, Ph.D.
Cette comparaison entre les cellules aortiques de l'homme et de la souris a été facilitée par un outil créé par Geneviève Stein-O'Brien, Ph.D., MHS, informaticienne de Johns Hopkins, qui a comparé les modèles d'expression génique à travers les tissus et les espèces.
« Nous avons constaté que les cellules exprimant des niveaux élevés de Gata4 étaient présentes en nombre plus élevé dans la racine aortique des souris et des humains atteints du syndrome de Loeys-Dietz, soulevant la question de savoir si cela contribue à la vulnérabilité à la formation d'anévrismes », » dit MacFarlane.
Les cellules musculaires lisses porteuses de la mutation Tgfbr1 semblent incapables de dégrader correctement l'excès de protéine Gata4, ce qui entraîne son accumulation, explique MacFarlane. Alors que Gata4 est nécessaire à de nombreux processus, les scientifiques affirment qu'une trop grande quantité de Gata4 peut être nocive car elle entraîne des niveaux excessifs du récepteur de l'angiotensine II – ; la molécule ciblée par les ARA.
Parce que Gata4 est crucial pour le développement des systèmes dans tout le corps, MacFarlane dit qu'il est peu probable que les médicaments puissent bricoler directement la protéine en toute sécurité. Cependant, dans de futures études, les scientifiques espèrent comprendre pourquoi la mutation à l’origine du syndrome de Loeys-Dietz conduit à une accumulation de Gata4.
« Le processus qui déclenche un excès de Gata4 pourrait potentiellement être ciblé par un médicament », explique MacFarlane. « Nous devons juste comprendre comment cela fonctionne. »
Outre Bramel, MacFarlane, Dietz, Stein-O'Brien, Pedroza et Fischbein, les scientifiques qui ont contribué à ce travail sont les scientifiques de Johns Hopkins Wendy Espinoza Camejo, Tyler Creamer, Leda Restrepo, Muzna Saqib, Rustam Bagirzadeh, Anthony Zeng et Jacob Mitchell. .
La recherche a été financée par les National Institutes of Health (S10OD023548, R01HL147947, F31HL163924), la Fondation Marfan, la Fondation du syndrome de Loeys-Dietz et le Johns Hopkins Broccoli Center for Aortic Diseases.
