Au lieu de nous protéger, le système immunitaire peut parfois mal tourner, comme dans le cas des maladies auto-immunes et des allergies. Une équipe de Ludwig-Maximilian-Universitaet (LMU) à Munich a disséqué comment les mastocytes régulent leur taux de calcium pour garder la réponse immunitaire sous contrôle.
Le système immunitaire nous défend contre les attaques de virus et de bactéries et contribue également à éliminer les cellules cancéreuses. Le système immunitaire inné est responsable de la détection initiale et de la destruction des agents pathogènes invasifs.
Il alerte ensuite les cellules du système immunitaire adaptatif, qui élimine les organismes infectieux et assure une protection à long terme contre eux.
Il existe des situations, cependant, dans lesquelles les réponses immunitaires peuvent être mal orientées, amenant le système à concentrer sa puissance de feu sur les mauvaises cibles – soit les propres protéines du corps (dans le cas de maladies auto-immunes), soit sur des protéines étrangères intrinsèquement inoffensives (dans le cas de allergies).
Désormais, une équipe de chercheurs dirigée par l'immunopharmacologue du LMU Susanna Zierler et la pharmacologue Ingrid Boekhoff du Walther Straub Institute of Pharmacology and Toxicology a montré que l'activité de certaines protéines des canaux ioniques dans les mastocytes joue un rôle important dans la prévention des réactions allergiques et anaphylactiques et s'assurer que les réponses immunitaires ne dépassent pas.
Les mastocytes se trouvent dans pratiquement tous les organes du corps et régulent le déclenchement et la résolution des réactions inflammatoires montées par le système immunitaire comme moyen de lutter contre les infections et le dérèglement métabolique.
Les réponses immunitaires sont des processus très complexes qui doivent être soigneusement ciblés. Cela signifie que les cellules immunitaires doivent être capables de détecter des signaux spécifiques qui interagissent avec les protéines réceptrices à la surface cellulaire et de les convertir en des ensembles clairement définis d'interactions moléculaires qui aboutissent à l'activation de la réponse appropriée au bon moment et au bon endroit.
Parmi les réactions déclenchées au sein de la cellule se trouvent des altérations des niveaux d'ions chargés positivement, notamment le calcium, le sodium et le potassium. Il s'avère que des changements rapides et transitoires des concentrations ioniques sont essentiels pour l'activation de nombreux types de cellules immunitaires.
Il est clair que les cellules régulent les niveaux intracellulaires de ces ions principalement via des protéines appelées canaux ioniques et pompes ioniques, mais la façon dont ces flux sont contrôlés dans le contexte des réponses immunitaires n'est pas comprise en détail.
Les groupes de recherche dirigés par Susanna Zierler et Ingrid Boekhoff ont maintenant, dans le cadre du Centre de Recherche Collaboratif TRR-152 financé par le DFG, caractérisé les fonctions des canaux ioniques qui régulent sélectivement la concentration de calcium libre dans les mastocytes.
Comme de nombreux autres types de cellules, les mastocytes y parviennent en activant la libération de calcium des réserves intracellulaires. Le réticulum endoplasmique (RE) est le plus grand organite de stockage du calcium dans les cellules.
Mais d'autres organites intracellulaires, comme les mitochondries (les centrales électriques de la cellule) et les lysosomes (unités d'élimination des déchets intracellulaires), peuvent également fournir des ions calcium à la demande.
Tous ces compartiments intracellulaires sont délimités par des membranes dans lesquelles des canaux ioniques spécialisés sont insérés.
Les membranes endolysosomales, par exemple, contiennent une protéine qui appartient à la famille des canaux à deux pores (TPC). Zierler, Boekhoff et leurs collègues rapportent que l'un d'entre eux, TPC1, joue un rôle majeur dans la régulation des modifications de la distribution intracellulaire des ions calcium entre les endolysosomes et le RE.
Ils ont démontré que le knock-out génétique sélectif ou l'inhibition pharmacologique de TPC1 dans les mastocytes chez la souris modifie l'équilibre entre les quantités de calcium stockées dans ces organites.
Surtout, ce changement est associé à une augmentation marquée de la sécrétion d'histamine, qui déclenche alors une réaction allergique sévère, tant au niveau cellulaire que systémique.
Ces résultats montrent que la perturbation de l'équilibre régulé de manière sensible qui contrôle le niveau d'ions calcium intracellulaires dans les mastocytes peut conduire à des réactions allergiques et anaphylactiques drastiques. «
Susanna Zierler, immunopharmacologue, Université Ludwig Maximilian de Munich
L'identification de la protéine du canal TPC1 comme un régulateur important de l'activité des mastocytes et de la sécrétion d'histamine a des implications thérapeutiques claires.
«L'étude identifie le canal TPC1 comme une cible médicamenteuse prometteuse pour le traitement des troubles allergiques et dépendants des mastocytes», déclare Zierler. Dans l'ensemble, le contrôle pharmacologique ciblé des canaux ioniques dans les cellules immunitaires a un grand potentiel pour le traitement des infections, des allergies et peut-être même des leucémies.
La source:
Université Ludwig Maximilian de Munich
Référence du journal:
Arlt.,E. et coll. (2020) Un déficit ou un blocage en TPC1 augmente l'anaphylaxie systémique et l'activité des mastocytes. Actes de l'Académie nationale des sciences. doi.org/10.1073/pnas.1920122117.
