Une analyse génomique sans précédent relie les variations de la structure cérébrale aux risques génétiques de la maladie de Parkinson et du TDAH, offrant ainsi de nouvelles possibilités de traitement.
Étude: L'analyse génomique des volumes cérébraux intracrâniens et sous-corticaux donne des scores polygéniques tenant compte des variations selon les ancêtres. Crédit d’image : Marcin Janiec/Shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans Nature Genetics, un groupe de chercheurs a identifié des locus génétiques associés au volume intracrânien (ICV) (espace total dans le crâne contenant le cerveau, le liquide céphalo-rachidien et le sang) et aux volumes cérébraux sous-corticaux.
Il a exploré leur valeur prédictive à travers les ancêtres et leurs liens avec les troubles neurodéveloppementaux et neuropsychiatriques.
Sommaire
Arrière-plan
Les structures cérébrales sous-corticales jouent un rôle crucial dans les troubles psychiatriques, neurologiques et développementaux, affectant des fonctions clés telles que l’apprentissage, la mémoire et le contrôle moteur. L'ICV est également associée à des traits neuropsychiatriques.
Des études d'association pangénomique (GWAS) ont révélé des liens génétiques partagés entre les structures cérébrales et les traits comportementaux. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour identifier davantage de variantes génétiques et clarifier leurs rôles dans la structure cérébrale et les maladies au sein de diverses populations.
À propos de l'étude
La présente étude était basée sur une méta-analyse de données précédemment publiées, qui avaient toutes été approuvées par les comités d'examen institutionnels locaux. Diverses méthodes statistiques, notamment la régression linéaire, les modèles à effets mixtes et le GWAS, ont été utilisées pour analyser les volumes cérébraux sous-corticaux et l'ICV.
Les données utilisées proviennent de Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta-Analysis (ENIGMA), Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE), de la Biobank du Royaume-Uni (UK Biobank) et de l'étude Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD), qui ont tous fourni des données génétiques et de neuroimagerie de haute qualité.
Au total, les données GWAS de 74 898 participants d’ascendance européenne ont été analysées pour étudier l’architecture génétique de neuf structures cérébrales sous-corticales, dont le noyau accumbens, le tronc cérébral, l’amygdale et d’autres.
Des procédures de contrôle de qualité ont été appliquées pour garantir l'exactitude des données, avec des ajustements pour des variables telles que le sexe, l'âge et le volume cérébral pour tenir compte des différences entre les cohortes.
Des sous-échantillons ont été créés à partir de la cohorte UK Biobank pour des analyses GWAS plus approfondies afin d'améliorer la réplication et de valider les résultats. De plus, une analyse de sensibilité a été réalisée pour comparer les résultats avec et sans correction pour ICV.
Des analyses d'annotation fonctionnelle et de priorisation des gènes ont été effectuées à l'aide de l'analyse multi-marqueurs de l'annotation génomique (MAGMA) et de l'étude d'association à l'échelle du transcriptome (TWAS) pour identifier les variantes génétiques associées aux volumes cérébraux.
Résultats de l'étude
Le GWAS a identifié 529 locus significatifs (P < 5 × 10−8) liés à l'ICV ou aux volumes cérébraux sous-corticaux, 254 de ces locus étant indépendants et uniques dans les structures cérébrales. Le tronc cérébral présentait le plus grand nombre d’associations génétiques, tandis que l’amygdale en possédait le moins.
Les estimations d'héritabilité basées sur le polymorphisme nucléotidique unique (SNP) ont révélé que des variantes génétiques communes expliquaient une partie considérable de la variation phénotypique de ces volumes cérébraux, allant de 17 % pour l'amygdale à 35 % pour le tronc cérébral.
Les interceptions de régression du score de déséquilibre de liaison proches de 1 suggèrent que la polygénicité, plutôt que la stratification de la population, était responsable des lambdas élevés et de l'inflation dans les parcelles quantiles.
Une analyse de sensibilité dans la cohorte UK Biobank a examiné les volumes cérébraux sous-corticaux sans ajustement pour l'ICV. La direction et l'ampleur des tailles d'effet du SNP sont restées cohérentes dans les deux études, les corrélations de Pearson allant de 0,81 à 0,92.
De plus, des sous-échantillons de la biobanque britannique ont montré une réplicabilité des résultats GWAS pour les volumes cérébraux intracrâniens et sous-corticaux, avec des corrélations entre les tailles d'effet des deux sous-échantillons allant de 0,67 à 0,84.
L'annotation fonctionnelle et la priorisation des gènes ont été réalisées à l'aide de MAGMA, avec plusieurs gènes, notamment la boîte à tête de fourche O3 (FOXO3) et le domaine de géminine enroulé en bobine contenant (GMNC), associés à plusieurs volumes cérébraux. Les gènes des familles de gènes Homeobox (HOX), Paired Box (PAX) et Wingless/Integrated signaling way (WNT) étaient particulièrement pertinents pour le diencéphale ventral, le tronc cérébral et les ICV.
De plus, les gènes impliqués dans les processus de signalisation intracellulaire et de vieillissement cérébral, tels que la résistance à l’oxydation, l’autophagie et l’apoptose, étaient impliqués dans plusieurs volumes cérébraux sous-corticaux.
L'intégration des données Expression Quantitative Trait Locus (eQTL) du projet Genotype-Tissue Expression (GTEx) a soutenu ces résultats, en identifiant des gènes tels que le récepteur 1 de l'hormone de libération de la corticotropine (CRHR1), la protéine Tau associée aux microtubules (MAPT) et la nucléoporine 43 ( NUP43) comme régulateurs clés de la variation du volume cérébral.
Les scores polygéniques pour les volumes cérébraux étaient prédictifs pour différentes ascendances, y compris les populations européennes et non européennes. Bien que la prédiction polygénique ait été plus précise pour les participants d’ascendance européenne, une variance significative a également été expliquée dans les groupes non européens.
Des corrélations génétiques entre les volumes cérébraux et des phénotypes humains complexes, tels que la maladie de Parkinson et le trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDAH), ont été identifiées. Des volumes de putamen plus importants étaient associés à un risque plus élevé de maladie de Parkinson, tandis que des volumes intracrâniens plus importants étaient associés à une probabilité réduite de TDAH et d'insomnie.
Conclusions
Pour résumer, la plus grande méta-analyse GWAS des volumes cérébraux intracrâniens et sous-corticaux a été réalisée à l’aide d’ensembles de données internationaux provenant de 19 pays. Plus de 254 variantes génétiques indépendantes ont été identifiées comme associées à ces volumes cérébraux, dont 161 nouvelles découvertes.
Ces variantes influencent des structures telles que le tronc cérébral, l’hippocampe et l’amygdale. L’étude a reproduit 39 % des locus précédemment signalés et a fourni des informations sur les gènes qui affectent spécifiquement les volumes cérébraux individuels. Annotation fonctionnelle et priorisation des gènes, y compris TWAS et monocellulaire Acide ribonucléique (ARN)-seq a révélé des voies importantes impliquées dans le développement du cerveau.
Les scores polygéniques prédisaient la variabilité du volume cérébral selon diverses ascendances, faisant ainsi progresser la compréhension de la génétique de la structure cérébrale.
