Des chercheurs de l’Université de Tokyo révèlent comment la ligase présynaptique Ube3a E3, un facteur causal du syndrome d’Angelman, élimine le chat neuronal. L’étude aide à trouver une meilleure cible médicamenteuse pour le traitement du syndrome d’Angelman.
Les neurones discutent via des signaux électriques, transmettant des informations via des sites de connexion entre neurones : les synapses. Après la naissance, le nombre de synapses augmente. Pendant l’enfance, le cerveau commence à mûrir et supprime de nombreuses synapses inutiles. Mais parfois, le développement du système nerveux se détériore, entraînant des troubles du développement.
Kotaro Furusawa, professeur adjoint et premier auteur de l’étude, affirme que son équipe souhaite comprendre « comment le cerveau mûrit fonctionnellement grâce à l’information génétique et à l’expérience externe ».
Furusawa et son équipe espéraient révéler le mécanisme moléculaire impliqué dans l’élimination synaptique au cours du développement neuronal et offrir un aperçu des troubles du développement tels que le syndrome d’Angelman.
Le syndrome d’Angelman est une maladie génétique rare qui affecte le développement neuronal et provoque des déficiences physiques et intellectuelles. Chez les patients atteints du syndrome d’Angelman, un gène appelé Ube3a ne fonctionne pas bien, ce qui empêche l’élimination des synapses au cours du développement. En revanche, un Ube3a anormalement élevé entraîne une élimination précoce des synapses et provoque des troubles du spectre autistique.
La manière dont la perturbation d’Ube3a dans les neurones présynaptiques (qui envoient des informations aux neurones postsynaptiques) conduit à des défauts synaptiques était jusqu’à présent inconnue. « [It is due to] les difficultés techniques liées à la manipulation des circuits neuronaux du cerveau des mammifères en développement », explique Furusawa.
Son équipe a sondé les neurones sensoriels de la mouche commune, Drosophile melanogaster, et a identifié avec succès l’Ube3a et son fonctionnement interne. Cela les a aidés à révéler son rôle dans l’élimination des synapses.
Il était difficile d’identifier les principaux facteurs impliqués dans l’élimination des synapses. Nous l’avons résolu par une recherche exhaustive grâce au dépistage génétique.
Kotaro Furusawa, professeur adjoint et premier auteur
Ils ont découvert qu’Ube3a supprime les synapses en dégradant les récepteurs présynaptiques appelés récepteurs des protéines morphogénétiques osseuses (BMP), qui sont nécessaires à la formation des synapses. La perturbation de cette activité entraîne un nombre anormal de synapses. Ainsi, les traitements du syndrome d’Angelman devraient cibler les récepteurs BMP.
Il s’agit de la première étude à montrer que le manque de ligase présynaptique Ube3a E3 perturbe l’élagage synaptique. Cette découverte a permis à l’équipe de suggérer un nouveau mécanisme par lequel les mutations génétiques et le dosage anormal d’Ube3a conduisent à une transmission synaptique altérée et entravent la maturation cérébrale.
Les résultats apparaissent dans le dernier numéro de la revueScience.
