Une nouvelle étude de l'UC Davis MIND Institute offre des informations essentielles sur le syndrome de Rett, une maladie génétique rare qui touche principalement les filles. La recherche révèle comment cette maladie affecte différemment les hommes et les femmes, la progression des symptômes étant liée aux modifications des réponses génétiques dans les cellules cérébrales.
Le syndrome de Rett est causé par des mutations du gène MECP2 situé sur le chromosome X. Les enfants atteints de Rett présentent initialement un développement typique avant l’apparition des symptômes.
Les symptômes varient considérablement. Ils comprennent la perte de la fonction des mains, des difficultés respiratoires et des convulsions qui affectent la capacité de l'enfant à parler, à marcher et à manger. Le Rett est moins fréquent chez les hommes, mais lorsqu'ils sont touchés, les symptômes sont généralement plus graves et présents plus tôt que chez les femmes.
L'étude, publiée dans Biologie des communicationsont analysé les cortex cérébraux de souris mâles et femelles avec et sans mutation MECP2 à trois moments : avant les symptômes, au début des symptômes et à un stade avancé de la maladie. Il a examiné l’expression des gènes dans 14 types de cellules différents.
« Dans un trouble dominant lié à l'X tel que celui de Rett, il est important de savoir que les femmes ne présentent pas seulement des symptômes moins graves que les hommes. Leur état est différent », a déclaré Janine LaSalle, auteur principal de l'étude et professeur de microbiologie et d'immunologie à UC Davis Health. « C'est pourquoi il est important d'étudier des modèles de souris femelles de Rett. Ils sont plus pertinents pour développer des traitements. »
La plupart des études utilisent des modèles de souris mâles pour le syndrome de Rett. Ces modèles comportent une suppression artificielle d’éléments clés du gène MECP2. Cela désactive la production de protéine MeCP2 dans toutes les cellules, car les mâles n’ont qu’un seul chromosome X.
Chez les humains atteints de Rett, ce type de délétion du gène MECP2 n'existe pas. Toutes les cellules des femelles atteintes de Rett possèdent une mutation MECP2 héritée d'un parent sur le chromosome X, mais seulement la moitié des cellules expriment le gène mutant. Cela signifie que l’autre moitié des cellules possédant une copie de type sauvage de MECP2 héritée de l’autre parent exprime la protéine MeCP2 normale.
Ainsi, le cerveau d’une fille atteinte du syndrome de Rett présente une distribution en mosaïque de cellules exprimant MeCP2 de type sauvage et de cellules exprimant la protéine MeCP2 mutante.
« Lorsque nous avons séparé les deux types de cellules dans le cerveau, nous avons pu constater que les cellules exprimant le type sauvage sont réellement dérégulées », a déclaré LaSalle.
Cerveau mosaïque et effet de bascule dans les gènes dérégulés
La régulation génétique est le processus d'activation et de désactivation des gènes. Les gènes dérégulés sont soit surexprimés, soit sous-exprimés, ce qui signifie qu’ils produisent plus ou moins de certaines protéines fonctionnelles. Dans le modèle de souris femelle atteinte du syndrome de Rett, cette altération génétique s'est déroulée par étapes. Les chercheurs ont appelé cela « l’effet bascule ».
Les auteurs ont étudié les cellules exprimant le type sauvage du cerveau de souris Rett femelle en mosaïque. Ils ont découvert des changements dans les réponses génétiques dans les neurones excitateurs avant l’apparition des symptômes, dans les neurones inhibiteurs lorsque les symptômes ont commencé, puis dans les astrocytes à un stade ultérieur.
« Il y a eu une oscillation de va-et-vient où il semble que les gènes tentent d'atteindre l'homéostasie ou l'équilibre dans le cerveau. Cette idée de l'homéostasie en dents de scie est importante à examiner au fil du temps, à mesure que les symptômes progressent », a déclaré LaSalle.
LaSalle a expliqué que les cellules exprimant le type sauvage tentent de contrecarrer les effets des cellules exprimant le mutant. Ce faisant, ils deviennent eux-mêmes dérégulés. Les cellules de type sauvage commencent à exprimer les gènes de haut en bas. Cette dérégulation est pire au début puis elle se stabilise à mesure que Rett progresse.
Trouver un équilibre à mesure que la maladie progresse
L’étude a révélé une progression inhabituelle de la maladie. On peut commencer avec une enfance normale, régresser, puis atteindre un plateau, puis régresser à nouveau et enfin atteindre un plateau. Le plateau ressemble à un état d’homéostasie, une stabilisation des symptômes au fil du temps.
« Nous nous attendions à ce que le nombre de gènes altérés s'accompagne d'une augmentation des symptômes. À notre grande surprise, les femelles avaient en fait plus de gènes dérégulés au stade pré-symptomatique que plus tard », a déclaré LaSalle.
L’étude a également révélé que les femmes, dans l’ensemble, présentaient davantage de gènes dérégulés et se trouvaient à différents stades de la maladie que les hommes. Cela suggère que les hommes ne subissent pas seulement une version plus grave de Rett. Surtout, cette étude a confirmé que l’utilisation d’un modèle de souris femelle constitue une meilleure représentation du syndrome de Rett chez les femelles.
L’étude a également examiné diverses voies génétiques. Une voie revient à prendre un groupe diversifié de gènes et à les placer dans un groupe fonctionnel. Si le corps humain est une usine, un parcours serait une équipe au sein de l’usine. Par exemple, une équipe maintiendrait une fréquence cardiaque normale. Un autre travaillerait sur le cycle veille-sommeil.
L'étude a montré un lien entre la mutation MECP2 et la voie de la maladie d'Alzheimer ainsi que diverses voies de dépendance.
« En génomique, nous sommes passés de l'examen d'un gène à la fois à une réflexion sur des groupes de gènes qui agissent ensemble selon des voies. Les résultats indiquent différentes voies, ce qui signifie que la mutation MECP2 pourrait être pertinente pour d'autres maladies au-delà du syndrome de Rett », a déclaré LaSalle. expliqué.
Cette étude a été financée par plusieurs subventions des National Institutes of Health (1R01AA027075, 1S10OD010786-01, P50 HD103526, P30 ES023513), la subvention du National Cancer Institute (P30 CA093373) et la subvention Astrios Cell Sorter (S10 OD018223). Les co-auteurs d'UC Davis incluent Osman Sharifi, Dag Yasui, Viktoria Haghani, Kari Neier, Sophia Hakam, Keith Fraga, Ian Korf, Gerald Quon et Nelson Johansen.
