Dans une étude qui remodèle ce que nous savons sur la COVID-19 et ses symptômes les plus déconcertants, les scientifiques ont découvert que la fibrine, une protéine de coagulation sanguine, provoque la coagulation et l'inflammation inhabituelles qui sont devenues les caractéristiques de la maladie, tout en supprimant la capacité du corps à éliminer le virus.
Il est important de noter que l’équipe a également identifié une nouvelle thérapie par anticorps pour combattre tous ces effets délétères.
Publié dans Nature, L'étude menée par les instituts Gladstone et leurs collaborateurs contredit la théorie dominante selon laquelle la coagulation sanguine n'est qu'une conséquence de l'inflammation du COVID-19. Grâce à des expériences en laboratoire et sur des souris, les chercheurs montrent que la coagulation sanguine est plutôt un effet primaire, provoquant d'autres problèmes, notamment une inflammation toxique, une altération de la clairance virale et des symptômes neurologiques prévalents chez les personnes atteintes du COVID-19 et du COVID long.
Le déclencheur est la fibrine, une protéine présente dans le sang qui permet normalement une coagulation sanguine saine, mais dont il a déjà été démontré qu'elle avait des effets inflammatoires toxiques. Dans la nouvelle étude, les scientifiques ont découvert que la fibrine devient encore plus toxique dans le cas de la COVID-19 car elle se lie à la fois au virus et aux cellules immunitaires, créant des caillots inhabituels qui entraînent une inflammation, une fibrose et une perte de neurones.
Sachant que la fibrine est à l’origine de l’inflammation et des symptômes neurologiques, nous pouvons tracer une nouvelle voie pour traiter la maladie à la racine. Dans nos expériences sur des souris, la neutralisation de la toxicité sanguine par un traitement par anticorps anti-fibrine peut protéger le cerveau et le corps après une infection au COVID.
Katerina Akassoglou, Ph. D., chercheuse principale et directrice du Centre d'immunologie neurovasculaire cérébrale des Instituts Gladstone
Dès les premiers mois de la pandémie, des caillots sanguins irréguliers et des accidents vasculaires cérébraux sont apparus comme des effets intriguants du COVID-19, même chez des patients par ailleurs asymptomatiques. Plus tard, à mesure que le COVID est devenu un problème de santé publique majeur, les enjeux sont devenus encore plus importants pour comprendre la cause des autres symptômes de cette maladie, notamment ses effets neurologiques. Plus de 400 millions de personnes dans le monde ont été atteintes du COVID depuis le début de la pandémie, avec un coût économique estimé à environ 1 000 milliards de dollars par an.
Sommaire
Inverser la conversation
De nombreux scientifiques et professionnels de la santé ont émis l'hypothèse que l'inflammation provoquée par la réaction rapide du système immunitaire au virus responsable de la COVID-19 serait à l'origine de la coagulation sanguine et des accidents vasculaires cérébraux. Mais même à l'aube de la pandémie en 2020, cette explication ne semblait pas correcte pour Akassoglou et ses collaborateurs scientifiques.
« Nous connaissons de nombreux autres virus qui déclenchent une tempête de cytokines similaire en réponse à une infection, mais sans provoquer d'activité de coagulation sanguine comme nous le voyons avec le COVID », explique Warner Greene, MD, PhD, chercheur principal et directeur émérite à Gladstone, qui a codirigé l'étude avec Akassoglou.
« Nous avons commencé à nous demander si les caillots sanguins jouaient un rôle principal dans la COVID-19 ; si ce virus avait évolué de manière à détourner la coagulation à son propre bénéfice », ajoute Akassoglou.
En effet, grâce à de multiples expériences sur des souris, les chercheurs ont découvert que la protéine Spike du virus se lie directement à la fibrine, provoquant des caillots sanguins structurellement anormaux avec une activité inflammatoire accrue. L'équipe a utilisé des outils génétiques pour créer une mutation spécifique qui bloque uniquement les propriétés inflammatoires de la fibrine sans affecter les capacités bénéfiques de la protéine à coaguler le sang.
Lorsque des souris ont été génétiquement modifiées pour porter la fibrine mutante ou n'avaient pas de fibrine dans leur circulation sanguine, les scientifiques ont constaté que l'inflammation, le stress oxydatif, la fibrose et la coagulation dans les poumons ne se produisaient pas ou étaient très réduits après l'infection par la COVID-19.
En plus de découvrir que la fibrine déclenche l'inflammation, l'équipe a fait une autre découverte importante : la fibrine inhibe également les cellules tueuses naturelles (ou cellules NK) du corps, qui travaillent normalement à éliminer le virus de l'organisme. Fait remarquable, lorsque les scientifiques ont éliminé la fibrine chez les souris, les cellules NK ont pu éliminer le virus.
Ces résultats confirment que la fibrine est nécessaire pour que le virus puisse nuire à l’organisme.
Mécanisme non déclenché par les vaccins
Le mécanisme de fibrine décrit dans l'article n'est pas lié à la complication thrombotique extrêmement rare avec un faible taux de plaquettes qui a été associée aux vaccins à ADN adénoviral COVID-19, qui ne sont plus disponibles aux États-Unis.
En revanche, dans une étude menée auprès de 99 millions de personnes vaccinées contre la COVID-19 et menée par le Global COVID Vaccine Safety Project, les vaccins qui utilisent la technologie de l’ARNm pour produire des protéines de pointe dans l’organisme n’ont pas montré de coagulation excessive ni de troubles sanguins répondant au seuil de préoccupation en matière de sécurité. Au contraire, les vaccins à ARNm protègent contre les complications de la coagulation autrement induites par l’infection.
Protéger le cerveau
Le laboratoire d'Akassoglou étudie depuis longtemps comment la fibrine qui s'infiltre dans le cerveau déclenche des maladies neurologiques, telles que la maladie d'Alzheimer et la sclérose en plaques, essentiellement en détournant le système immunitaire du cerveau et en déclenchant une cascade d'effets nocifs, souvent irréversibles.
L'équipe a maintenant montré que chez les souris infectées par le COVID-19, la fibrine est responsable de l'activation nocive de la microglie, les cellules immunitaires du cerveau impliquées dans la neurodégénérescence. Après l'infection, les scientifiques ont trouvé de la fibrine avec la microglie toxique et lorsqu'ils ont inhibé la fibrine, l'activation de ces cellules toxiques dans le cerveau des souris a été considérablement réduite.
« La fibrine qui s'infiltre dans le cerveau peut être responsable des symptômes neurologiques des patients atteints de COVID-19 et de COVID long, notamment un brouillard cérébral et des difficultés de concentration », explique Akassoglou. « L'inhibition de la fibrine protège les neurones de l'inflammation nocive après une infection au COVID-19. »
L’équipe a testé son approche sur différentes souches du virus responsable de la COVID-19, y compris celles qui peuvent infecter le cerveau et celles qui ne le font pas. La neutralisation de la fibrine s’est avérée bénéfique dans les deux types d’infection, soulignant le rôle nocif de la fibrine dans le cerveau et le corps dans la COVID-19 et soulignant les vastes implications de cette étude.
Une nouvelle thérapie potentielle
Cette étude démontre que la fibrine est dommageable d’au moins deux façons : en activant une forme chronique d’inflammation et en supprimant une réponse bénéfique des cellules NK capable d’éliminer les cellules infectées par un virus.
« Nous avons réalisé que si nous pouvions neutraliser ces deux effets négatifs, nous pourrions potentiellement résoudre les symptômes graves que nous observons chez les patients atteints de COVID-19 et éventuellement de COVID long », explique Greene.
Le laboratoire d'Akassoglou a précédemment développé un médicament, un anticorps monoclonal thérapeutique, qui agit uniquement sur les propriétés inflammatoires de la fibrine sans effets indésirables sur la coagulation sanguine et protège les souris de la sclérose en plaques et de la maladie d'Alzheimer.
Dans la nouvelle étude, l’équipe a montré que l’anticorps bloquait l’interaction de la fibrine avec les cellules immunitaires et le virus. En administrant l’immunothérapie aux souris infectées, l’équipe a pu prévenir et traiter une inflammation sévère, réduire la fibrose et les protéines virales dans les poumons et améliorer les taux de survie. Dans le cerveau, la thérapie par anticorps anti-fibrine a réduit l’inflammation nocive et augmenté la survie des neurones chez les souris après l’infection.
Une version humanisée de l'immunothérapie ciblant la fibrine, la première de sa catégorie, d'Akassoglou est déjà en phase 1 d'essais cliniques de sécurité et de tolérance chez des personnes en bonne santé par Therini Bio. Le médicament ne peut pas être utilisé sur les patients avant d'avoir terminé cette évaluation de sécurité de phase 1, et devra ensuite être testé dans des essais plus avancés pour la COVID-19 et la COVID longue.
En prévision de tels essais, Akassoglou affirme que les patients pourraient être sélectionnés en fonction des niveaux de produits de fibrine dans leur sang, une mesure considérée comme un biomarqueur prédictif de déficience cognitive dans le COVID long.
« L'immunothérapie à base de fibrine peut être testée dans le cadre d'une approche à plusieurs volets, parallèlement à la prévention et à la vaccination, pour réduire les effets indésirables sur la santé du COVID long », ajoute Greene.
Le pouvoir de la science en équipe
Les résultats de l'étude recoupent les domaines scientifiques de l'immunologie, de l'hématologie, de la virologie, des neurosciences et de la découverte de médicaments. Ils ont nécessité la collaboration de nombreux laboratoires d'institutions pour exécuter les expériences nécessaires à la résolution du mystère de la coagulation sanguine. Akassoglou a fondé le Center for Neurovascular Brain Immunology à Gladstone et à l'UCSF en 2021, spécifiquement dans le but de mener des études multidisciplinaires et collaboratives qui abordent des problèmes complexes.
« Je ne pense pas qu'un seul laboratoire aurait pu y parvenir seul », déclare Melanie Ott, directrice du Gladstone Institute of Virology et co-auteure de l'étude, soulignant les contributions importantes des équipes de Stanford, UC San Francisco, UC San Diego et UCLA. « Cette étude de pointe souligne l'importance de la collaboration pour répondre à ces grandes questions. »
Non seulement cette étude a répondu à une grande question, mais elle l'a fait d'une manière qui ouvre une voie clinique claire pour aider les patients qui ont peu d'options aujourd'hui, déclare Lennart Mucke, MD, directeur du Gladstone Institute of Neurological Disease.
« Les symptômes neurologiques de la COVID-19 et de la COVID longue peuvent toucher tous les aspects de la vie d'une personne, affectant les fonctions cognitives, la mémoire et même la santé émotionnelle », explique Mucke. « Cette étude présente une nouvelle stratégie pour traiter ces effets dévastateurs et faire face à la charge de morbidité à long terme du virus SARS-CoV-2. »
