Une étude révèle un possible biomarqueur lié à la progression de la SEP

Une nouvelle étude dirigée par l'Université de Toronto a découvert un possible biomarqueur lié à la progression de la sclérose en plaques (SEP) qui pourrait aider à identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier de nouveaux médicaments.

Les résultats ont été publiés aujourd'hui dans Immunologie naturelle et validé chez les modèles murins et humains.

Nous pensons avoir découvert un biomarqueur potentiel qui signale qu'un patient souffre d'une « inflammation compartimentée » dans le système nerveux central, un phénomène fortement associé à la progression de la SEP. C'est vraiment difficile de savoir qui progresse et qui ne progresse pas. »

Jen Gommerman, professeur et président d'immunologie, faculté de médecine Temerty de l'Université de Toronto

Le Canada a l'un des taux de SEP les plus élevés au monde, avec plus de 4 300 Canadiens diagnostiqués avec cette maladie chaque année, selon MS Canada.

Environ 10 pour cent des personnes atteintes de SEP reçoivent initialement un diagnostic de SEP progressive, ce qui entraîne une aggravation progressive des symptômes et une augmentation de l'invalidité au fil du temps. Les patients initialement diagnostiqués avec une SEP cyclique, la forme la plus courante de la maladie, peuvent également développer une SEP progressive.

« Nous disposons de médicaments immunomodulateurs qui peuvent moduler la phase de rechute et de rémission de la maladie », explique Valeria Ramaglia, scientifique au Krembil Brain Institute du University Health Network et professeure adjointe d'immunologie à Temerty Medicine.

« Mais pour la SEP progressive, le paysage est complètement différent. Nous ne disposons d'aucun traitement efficace. »

Ramaglia, qui a codirigé l'étude avec Gommerman, note que jusqu'à leur étude, le domaine de recherche ne disposait pas d'un bon modèle reproduisant la pathologie de la SEP progressive.

Pour comprendre les mécanismes à l'origine de la SEP progressive, les chercheurs ont développé un nouveau modèle de souris qui imite les dommages causés à la matière grise du cerveau observés chez les personnes atteintes de SEP progressive. Une des caractéristiques de cette lésion de la substance grise est une inflammation compartimentée des leptoméninges, une fine membrane semblable à une pellicule plastique qui enveloppe le cerveau et la moelle épinière.

En utilisant leur modèle murin, ils ont également observé une augmentation d’environ 800 fois d’un signal immunitaire appelé CXCL13 et des niveaux significativement plus faibles d’une autre protéine immunitaire appelée BAFF.

En traitant ces souris avec des médicaments inhibiteurs de la BTK – qui sont actuellement testés dans des essais cliniques pour cibler la SEP progressive – les chercheurs ont cartographié un circuit dans le cerveau qui conduisait à des lésions de la substance grise et à une inflammation. Ils ont également constaté que les inhibiteurs de BTK rétablissaient les niveaux de CXCL13 et de BAFF à ceux observés chez les souris en bonne santé.

Ces résultats ont conduit les chercheurs à émettre l’hypothèse que le rapport CXCL13/BAFF pourrait être un marqueur de substitution de l’inflammation leptoméningée.

Pour tester la validité de leurs résultats chez l'homme, les chercheurs ont mesuré le rapport CXCL13/BAFF dans les tissus cérébraux post-mortem de personnes atteintes de SEP et dans le liquide céphalo-rachidien d'une cohorte vivante de personnes atteintes de SEP. Dans les deux cas, un rapport CXCL13/BAFF élevé était associé à une inflammation compartimentée plus importante dans le cerveau.

Jusqu’à présent, les inhibiteurs de la BTK ont donné des résultats mitigés dans les essais cliniques menés auprès de personnes atteintes de SEP. Ramaglia dit que sans un moyen simple de détecter l'inflammation leptoméningée, les essais ont probablement recruté des participants qui ne présentaient pas cette caractéristique et qui étaient peu susceptibles de bénéficier du médicament. Tout résultat positif provenant de personnes présentant une inflammation compartimentée serait alors dilué.

« Si nous pouvons utiliser le ratio comme indicateur pour déterminer quels patients doivent être traités avec un médicament ciblant l'inflammation leptoméningée, cela pourrait révolutionner la façon dont nous menons des essais cliniques et dont nous traitons les patients », explique Ramaglia.

Alors qu'elle construit son propre programme de recherche au Krembil Brain Institute, Ramaglia continue de collaborer avec Gommerman pour explorer comment le rapport CXCL13/BAFF peut être utilisé pour faire progresser la médecine de précision pour les personnes atteintes de SEP. Ils travaillent avec les sociétés pharmaceutiques à l'origine des essais sur les inhibiteurs de BTK pour déterminer si les participants qui ont le plus répondu aux médicaments présentaient également des ratios élevés de CXCL13 par rapport au BAFF.

Ramaglia prévoit également d'examiner les niveaux de CXCL13 et de BAFF chez les personnes atteintes d'une SEP précoce pour voir s'il peut prédire qui est susceptible de développer une SEP progressive plus tard.

Elle attribue son temps en tant qu'associée de recherche dans le laboratoire de Gommerman comme ayant joué un rôle clé en l'aidant à devenir une chercheuse indépendante.

« Le laboratoire de Jen a été un énorme tremplin pour moi. Elle m'a donné l'espace et l'indépendance nécessaires pour mener mes propres recherches. »

Cette recherche a été financée par les Instituts de recherche en santé du Canada, MS Canada, la National Multiple Sclerosis Society et le ministère de la Défense des États-Unis.