Les chercheurs ont découvert un bras inconnu du système de défense immunitaire qui protège le poumon des infections virales mortelles.
Les maladies respiratoires causées par des virus tels que la grippe A et le SRAS-CoV-2 causent des dommages non seulement par leurs propres actions, mais aussi par des dommages collatéraux lorsque le système immunitaire réagit pour combattre l’infection.
Une réponse opportune et proportionnée identifie les virus, les isolant dans de minuscules vésicules appelées phagosomes qui sont ensuite ciblées pour leur dégradation. Ce processus déclenche également la production de cytokines pour alerter le système immunitaire.
Les réponses des cytokines représentent un bel équilibre qui peut parfois basculer vers un état excessif connu sous le nom de tempête de cytokines. Cela a de graves conséquences sur les infections pulmonaires virales, car cela entraîne une inflammation, une accumulation de liquide dans les poumons et éventuellement la mort.
Compte tenu de l’impact des conditions respiratoires, mis en évidence par la pandémie COVID-19, il est clairement nécessaire de comprendre pleinement les complexités de cette réponse immunitaire pour développer de meilleurs traitements ou cibles pour les médicaments qui peuvent protéger contre les infections qui s’installe.
Pour y répondre, les équipes du Quadram Institute et des universités de Liverpool, East Anglia (UEA) et Bristol ont travaillé ensemble pour étudier la réponse immunitaire à l’infection par le virus de la grippe A dans les poumons des souris. Les modèles animaux permettent de comprendre le fonctionnement du système immunitaire et, comme pour le SRAS-CoV-2, les animaux peuvent être un réservoir important de virus qui, s’ils sont transférés à l’homme, peuvent déclencher des pandémies.
Financés par le Conseil de recherche sur la biotechnologie et les sciences biologiques, ils se sont concentrés sur une forme d’autophagie non canonique récemment caractérisée appelée phagocytose associée à LC3 (LAP) qui reconnaît les agents pathogènes lorsqu’ils pénètrent dans les cellules.
Le professeur Tom Wileman de l’Institut Quadram a travaillé avec le Dr Penny Powell et le professeur Ulrike Mayer à l’UEA pour développer une souris déficiente en LAP pour étudier l’infection virale. Unique à cette étude, les souris ont été conçues pour conserver la machinerie d’autophagie normale et cibler le LAP dans les cellules immunitaires, ce sont donc la meilleure option disponible pour comprendre le rôle précis de cette défense immunitaire nouvellement découverte.
Le professeur James Stewart de l’Université de Liverpool a caractérisé la fonction du LAP en infectant les souris transgéniques avec le virus de la grippe et en étudiant la réponse à l’infection.
Les souris se sont révélées beaucoup plus sensibles au virus, ce qui déclenchait une tempête de cytokines conduisant à une pneumonie. Les chercheurs ont montré que LAP prévenait une tempête mortelle de cytokines en supprimant l’inflammation pulmonaire.
Alors d’où vient cette protection? Le Dr Yohei Yamauchi et ses collègues de l’Université de Bristol ont fourni la réponse en examinant les cellules tapissant la surface du poumon. Il n’y avait aucune différence dans la façon dont le virus se lie initialement à ces cellules, mais ils ont vu que l’autophagie non canonique / LAP ralentissait la façon dont le virus pénètre dans la cellule. Cela peut fonctionner en empêchant le virus de fusionner avec les endosomes, qui sont le moyen pour la cellule d’importer des matériaux de l’extérieur.
L’autophagie non canonique / LAP est susceptible d’être importante comme première défense contre l’infection, où il n’y a pas d’immunité contre les infections antérieures, en particulier dans le cas spécifique de la grippe et du SRAS-CoV-2.
Etre capable de décrire cette nouvelle partie du système de défense immunitaire contre les infections respiratoires est très passionnant, surtout au vu de la pandémie actuelle. Nous devons évaluer si le même système offre une protection similaire chez les humains, mais cela indique la possibilité de développer de nouveaux médicaments qui manipulent cette autophagie non canonique pour augmenter la résistance à la surface pulmonaire, là où elle est le plus nécessaire. «
Tom Wileman, Professeur, Université d’East Anglia et Quadram Institute
La source:
Référence du journal:
Wang, Y., et al. (2021) Les fonctions d’autophagie non canoniques d’ATG16L1 dans les cellules épithéliales limitent l’infection mortelle par le virus de la grippe A. Le Journal EMBO. doi.org/10.15252/embj.2020105543.
