Dans une étude récente publiée dans la revue Nature, les chercheurs ont étudié la diversité génomique auparavant sous-représentée de quatre communautés aborigènes australiennes. Ils ont utilisé le séquençage à lecture longue du génome entier à l’échelle de la population (WGS). Les résultats de l’étude ont révélé des allèles uniques composés de variantes d’insertion-délétion, de régions à nombre de copies variable et de variantes structurelles, dont 62 % sont nouvelles pour la science. Notamment, 12 % de ces variantes alléliques se sont avérées uniques aux Australiens aborigènes, dont la plupart appartiennent à une seule communauté éloignée.
Les chercheurs ont en outre utilisé un séquençage court en tandem sur 50 locus de maladies connus pour comprendre la diversité génomique humaine de manière holistique et ouvrir la voie à de futures études en médecine génomique.
Étude : Le paysage de la variation structurelle génomique chez les Australiens autochtones. Crédit d’image : gopixa/Shutterstock
Sommaire
La diversité historique de l’Australie
L’Australie est à la fois un continent et une île, ce qui lui permet de constituer un berceau isolé pour les premiers hommes. Des centaines de clans et de communautés autochtones ont jusqu’à présent été identifiés comme présentant des variations génétiques potentielles qui leur ont permis de prospérer dans les divers environnements du continent au cours des 50 000 dernières années ou plus. L’histoire culturelle et linguistique d’un grand nombre de ces peuples a été étudiée au fil des années, avec plus de 250 langues décrites, dont 150 sont encore parlées aujourd’hui.
Malheureusement, malgré des recherches intensives sur l’histoire culturelle des aborigènes australiens, leur diversité génomique reste l’une des communautés les plus mal comprises dans le monde. Ce manque de connaissances est mis en évidence par le manque flagrant de données génomiques autochtones australiennes dans le projet 1000 Genomes, la base de données de référence gnomAD ou le projet de génome de référence du pangénome humain. Les bases de données sont essentielles dans les interventions cliniques actuelles et futures contre les maladies génétiques. Par conséquent, le manque de représentation australienne pourrait entraver considérablement les efforts de médecine génétique sur le continent.
Du point de vue de la recherche pure, les Australiens autochtones représentent près d’un million d’humains, soit 1/8ème de la population mondiale. Cependant, cette proportion est à la fois trompeuse et sous-représentée de la diversité génétique réelle de ces personnes, compte tenu de leur isolement génétique prolongé du reste du monde. Documenter les génomes des Australiens autochtones permettrait de mieux comprendre l’évolution du génome humain et les adaptations qui ont permis à ces clans remarquablement résilients de persister dans des environnements difficiles, souvent sans le confort technologique moderne dont dépend le reste du monde.
À propos de l’étude
La présente étude fait partie du Centre national de génomique autochtone (NCIG), une cohorte à grande échelle visant à révéler la génomique des communautés aborigènes d’Australie et des insulaires du détroit de Torres. La cohorte d’étude était composée de quatre communautés autochtones partenaires du NCIG ainsi que d’Australiens non autochtones. La méthodologie de l’étude a utilisé les technologies Oxford Nanopore (ONT) à lecture longue ainsi que le génome de référence humain télomère à télomère récemment développé (T2T-chm13).
Les quatre communautés échantillonnées comprenaient les tribus Wurrumiyanga, Millikapiti et Pirlangimpi des îles Tiwi (NCIG-P1), les Galiwin’kus (NCIG-P2), les Titjikalas (NCIG-P3) et les Yarrabah (NCIG-P4). Les cohortes d’échantillon étaient au nombre de 9 à 41 (par communauté), pour un total de 121 individus. De plus, 18 Australiens d’origine européenne ont été séquencés à des fins de comparaison. La collecte de données a été réalisée entre 2015 et 2019 et comprenait l’isolement d’ADN de haut poids moléculaire à partir d’échantillons de sang ou de salive. Une couverture d’ADN entre 10 et 30 fois supérieure a été acquise à partir du séquençage ONT de ces échantillons.
Les variantes structurelles (SV) obtenues à partir de cette étude ont été comparées au génome de référence T2T-chm13. Les lectures longues et courtes ont été comparées, les premières présentant une mappabilité et une couverture nettement supérieures à celles des secondes. De plus, les indels (événements d’insertion-délétion) ont été comparés au génome de référence, révélant 159 912 SV uniques et 136 979 indels. Enfin, les variantes du nombre de copies (CNV) ont été étudiées par rapport au génome de référence, révélant 156 régions uniques de CNV variables dans la cohorte de 121 individus.
Résultats de l’étude
Cette étude a surpassé l’analyse de séquençage ONT récemment publiée sur les Islandais en tant que plus grande découverte de nouveaux SV depuis le développement de la technologie Oxford Nanopore. Ceci est remarquable étant donné que l’étude islandaise comprenait une cohorte forte de 3 622 individus, contre seulement 121 individus ici. Cela met en évidence le degré étonnamment élevé de divergence génétique entre les Australiens autochtones par rapport à d’autres communautés historiquement isolées.
un, Flux de travail de conception et d’analyse de l’étude. Des échantillons d’ADN ont été collectés auprès de quatre communautés autochtones : les îles Tiwi (NCIG-P1), Galiwin’ku (P2), Titjikala (P3) et Yarrabah (P4), ainsi que auprès d’individus européens non apparentés (non-NCIG). La carte montre les emplacements géographiques, avec la taille de la population et le nombre de participants en dessous. Le séquençage ONT a été effectué et les lectures sont alignées sur le génome T2T-chm13. Les SV ont été appelés pour chaque individu, puis un appel conjoint a été effectué pour générer un ensemble non redondant de SV, génotypés pour chaque individu. Les SV ont été caractérisées par leur type, leur taille et leur contexte et comparées aux ensembles de données SV existants. Les SV ont été comparées entre individus et communautés, les individus non-NCIG constituant un groupe externe. Les allèles à répétition en tandem courte (STR) ont été génotypés pour évaluer la variation. Chr, chromosomes ; DEL, suppressions ; INS, insertions ; ME, éléments mobiles. b, La couverture génomique moyenne lors des lectures de séquençage a été filtrée par une longueur minimale de lecture. Chaque ligne représente un individu. Les diagrammes circulaires montrent la proportion de participants masculins et féminins de chaque communauté. cPourcentage de génome avec une couverture nulle pour les bibliothèques Illumina à lecture courte et ONT à lecture longue de HG001 et HG002, alignées sur hg38 ou T2T-chm13. dPourcentage du génome couvert par des alignements de faible qualité de cartographie (MAPQ < 5). eNombre de SV détectés.
Les stratifications des SV par taille, type et contexte ont révélé que 84,9 % de toutes les variantes non redondantes étaient composées de répétitions. Il est intéressant de noter que, bien qu’elles soient peu nombreuses, les CNV représentaient plus de 65 Mo de données de séquence dans la cohorte australienne. Les analyses Indel ont révélé des délétions de 13 Mo (moyenne 243 Ko) et des duplications de gènes de 1,8 Mo (moyenne 303 Ko). La majeure partie de la variation observée était concentrée autour des extrémités télomériques des chromosomes des Australiens. Les comparaisons avec la référence T2T-chm13 (origine européenne) suggèrent que la plupart des SV chez les Australiens autochtones sont dues à des événements de transposition (saut de gènes suite à une duplication de gènes).
« Compte tenu de l’inclusion de communautés australiennes uniques et sous-représentées et de l’utilisation du séquençage à lecture longue, notre catalogue contenait une forte proportion de SV qui n’avaient pas été annotées auparavant. »
Les analyses des génomes autochtones par rapport à la référence suggèrent qu’entre 19 et 62 % du génome australien (en particulier les régions d’intérêt appelées dans cette étude – SV) est unique et nouveau pour la science. L’analyse de la distribution et de la diversité menée ici met en évidence l’importance d’un échantillonnage à grande échelle : 26,3 % des SV uniques ont été trouvés chez un seul individu, 65,6 % ont été trouvés chez moins de 50 % de la population et seulement 0,2 % ont été observés dans l’ensemble de l’échantillon. cohorte.
« Les distinctions génétiques claires entre les individus australiens autochtones et non autochtones ont été réitérées par l’analyse des coordonnées principales (PCOA) et l’analyse de l’indice de fixation (FST) de la variation structurelle. »
La génération de courbes de découverte pour les nouveaux SV a révélé que de nombreux SV pourraient potentiellement exister dans la population mais n’étaient pas inclus dans la cohorte en raison de leur taille relativement petite (121 individus échantillonnés sur près d’un million). Mettant en évidence ces résultats, il a été constaté que la communauté Yarrabah (NCIG-P4) présentait une diversité génomique plus élevée que les trois autres communautés réunies et, de loin, la proportion la plus élevée de SV uniques.
L’analyse fonctionnelle du contexte de la maladie génétique a identifié une SV dans la communauté Galiwin’ku (NCIG-P2) directement associée à la maladie de Machado-Joseph (MJD), un trouble du mouvement à apparition tardive qui affecterait 5 personnes sur 100 000. Des preuves anecdotiques suggèrent que la prévalence parmi les Australiens autochtones du Territoire du Nord est plus proche de 5 personnes sur 1 000, mais jusqu’à présent, la raison de cette prévalence 100 fois plus élevée restait inconnue.
Ces résultats « ont suscité un dialogue continu entre le NCIG, les représentants de Galiwin’ku, les conseillers en génétique locaux et la fondation MJD (https://mjd.org.au/), qui travaillent avec les communautés autochtones éloignées du Territoire du Nord pour développer des modèles uniques de services de génétique clinique. adapté à leurs besoins »
Conclusion
L’étude actuelle marque la première et la plus complète étude génomique de la diversité génétique présente au sein des communautés aborigènes australiennes. Les analyses de l’ADN à haute résolution de 121 individus répartis dans quatre communautés ont révélé près de 160 000 SV uniques et 137 000 indels, le nombre le plus élevé de toutes les études génomiques de communautés isolées à ce jour. Ces résultats mettent en évidence la diversité génomique substantielle de ce groupe, dont la plupart ont potentiellement été manquées dans la cohorte de 121 personnes.
L’étude a contribué à expliquer le fondement génétique régissant la prévalence 100 fois plus élevée de la MJD en Australie du Nord par rapport au reste du monde, soulignant ainsi l’importance d’inclure les données génomiques des communautés isolées dans les bases de données génomiques de référence, en particulier dans le but principal de celles-ci. bases de données – interventions cliniques contre les maladies génétiques – doit être réalisé.
