Une étude révolutionnaire publiée aujourd'hui et dirigée par le Translational Genomics Research Institute (TGen), une filiale de City of Hope, identifie des cellules pulmonaires uniques qui peuvent conduire à la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), une maladie pulmonaire mortelle qui affecte des centaines de milliers d'Américains, et pour lequel il n'y a pas de remède.
Il s'agit de l'un des premiers examens complets des cellules pulmonaires à l'aide d'une technologie appelée séquençage d'ARN unicellulaire. Au lieu d'examiner un mélange de nombreuses cellules d'un échantillon de tissu, le séquençage unicellulaire a permis aux chercheurs de cette étude d'examiner de près les cellules individuelles qui composent les poumons; pour identifier leur fonction, et finalement comprendre les changements moléculaires qui peuvent être à l'origine de la maladie.
En utilisant cette méthode, les chercheurs ont identifié cinq types de cellules uniques associés à la fibrose pulmonaire, ce qui pourrait potentiellement conduire à un diagnostic plus précoce et à des cibles thérapeutiques médicamenteuses.
Les premiers résultats de l'étude, publiés aujourd'hui comme couverture de la revue Avancées scientifiques, sont les premiers à bénéficier de subventions fédérales combinées de 6,1 millions de dollars visant à découvrir les origines des maladies pulmonaires, y compris l'IPF, la forme la plus courante et la plus grave de maladie pulmonaire fibreuse au pays. On estime que 50 000 Américains, pour la plupart des adultes d'âge moyen et plus âgés, reçoivent chaque année un diagnostic de FPI. La plupart meurent d'une insuffisance respiratoire dans les cinq ans.
En collaboration avec le Vanderbilt University Medical Center (VUMC), les chercheurs ont analysé des échantillons de tissus de 20 poumons atteints de fibrose pulmonaire fournis par le Norton Thoracic Institute et VUMC, et des échantillons de tissus de 10 poumons sains fournis par le Donor Network of Arizona et le Tennessee Donor Services.
Le Dr Nicholas Banovich, professeur adjoint à la division intégrée de génomique du cancer de TGen et co-auteur principal de l'étude, a déclaré que la découverte la plus intéressante est la caractérisation des cellules appelées KRT5- / KRT17 +, qui sont apparues dans l'épithélium, ou la doublure protectrice de la poumons, mais uniquement chez les personnes atteintes de fibrose pulmonaire.
« Ces cellules sont incroyablement uniques car elles sont clairement épithéliales, mais produisent également du collagène et des composants de la matrice extracellulaire (ECM), qui forment le tissu cicatriciel », a déclaré le Dr Banovich. « Ils contribuent directement à la fibrose. » Ces cellules partagent également les caractéristiques des voies aériennes et de l'épithélium alvéolaire, la membrane respiratoire qui permet l'échange de gaz.
Une autre des découvertes les plus intéressantes de l'étude est le haut degré de plasticité, la capacité d'une cellule à partager des caractéristiques avec plusieurs types cellulaires définis classiquement, dans l'épithélium pulmonaire.
« Classiquement, le domaine a utilisé un petit nombre de gènes pour déterminer les types de cellules. Avec l'approche de séquençage d'ARN unicellulaire, nous constatons qu'il est souvent difficile de tracer une ligne ferme entre différents types de cellules », a déclaré le Dr Banovich. « Au lieu de les considérer comme des types de cellules discrètes, nous devrions les penser davantage le long d'un continuum, et si elles sont stimulées correctement, ces cellules peuvent changer leur état. »
En plus des cellules KRT5- / KRT17 +, l'étude a identifié un type cellulaire marqué par le gène SCGB3A2. Ces cellules sont similaires aux cellules du club – une cellule épithéliale qui tapisse les voies respiratoires – mais se trouvent presque exclusivement dans la fibrose pulmonaire. Contrairement à d'autres cellules épithéliales des voies respiratoires, il semble que ces cellules sont capables de se transformer en cellules alvéolaires de type 1 (AT1) – les cellules où l'oxygène est absorbé par le corps et à travers lesquelles le dioxyde de carbone est expulsé – dans un effort pour réparer les dommages à le poumon.
En plus de devenir des cellules AT1, nos résultats suggèrent que les cellules SCGB3A2 + peuvent également devenir les cellules KRT5- / KRT17 +. Il semble en fait que, pendant la transformation en cellules AT1, le processus soit détourné et au lieu d'aider à réparer les poumons, ces cellules sont poussées vers cette étrange cellule épithéliale pro-fibrotique qui continue de conduire à la fibrose. «
Dr Nicholas Banovich, professeur adjoint à la division intégrée de génomique du cancer de TGen
Deux autres cellules dévoilées par l'étude sont des sous-ensembles distincts de fibroblastes, les cellules qui forment le tissu conjonctif normal et le tissu cicatriciel dans les poumons, marquées par des niveaux élevés de gènes PLIN2 ou HAS1. Ces cellules sont également limitées à la fibrose pulmonaire.
L'IPF est une maladie progressive et irréversible caractérisée par une toux sèche, de la fatigue, des douleurs musculaires et articulaires et une aggravation de l'essoufflement. L'IPF et le PF cicatrisent et raidissent l'interstitium – le réseau délicat en forme de dentelle qui soutient les minuscules sacs aériens des poumons. L'IPF présente un risque à la fois génétique et environnemental, mais la cause exacte est inconnue et les traitements actuels à court d'une greffe pulmonaire ne font que ralentir la progression de la maladie. Les greffes pulmonaires sont des chirurgies radicales qui nécessitent généralement des mois d'attente pour les organes disponibles, et nécessitent souvent une récupération longue et parfois angoissante.
L'étude reconnaît l'aide de: 10x Genomics et de l'initiative Chan Zuckerberg dans le développement d'optimisations technologiques du séquençage d'ARN unicellulaire; et les patients et donneurs d'organes qui ont rendu ce travail possible.
Les co-premiers auteurs Austin Gutierrez et Dr. Linh Bui de TGen ont également contribué à cette étude; et co-premier auteur Arun Chris Habermann et co-auteur principal Dr. Jonathan Kropski de VUMC.
L'étude – Le séquençage d'ARN unicellulaire révèle les rôles profibrotiques de lignées épithéliales et mésenchymateuses distinctes dans la fibrose pulmonaire – a également été financée par des subventions de la Doris Duke Charitable Foundation, du Département américain des Anciens Combattants et de Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals.
La source:
Institut de recherche en génomique translationnelle
Référence de la revue:
Habermann, A.C., et al. (2020) Le séquençage d'ARN unicellulaire révèle les rôles profibrotiques de lignées épithéliales et mésenchymateuses distinctes dans la fibrose pulmonaire. Avancées scientifiques. doi.org/10.1126/sciadv.aba1972.
