- La métastase, le processus de propagation des cellules cancéreuses vers un site éloigné du tissu d’origine, est la principale cause de mortalité liée au cancer.
- Une étude récente a classé les tumeurs métastasées avec différents sites d’origine en quatre sous-types en fonction des différences dans leurs profils d’expression génique.
- Sur la base de ces profils moléculaires, les chercheurs ont également pu identifier des agents thérapeutiques susceptibles de cibler chaque sous-type de tumeur métastatique individuel.
- Ces résultats suggèrent que des traitements personnalisés pourraient être développés pour le cancer métastatique en fonction du profil d’expression génique de la tumeur.
Une récente
Ces résultats suggèrent qu’un seul traitement peut ne pas convenir à tous les cancers métastasés et que des traitements individualisés, développés en fonction du profil d’expression génique de la tumeur, pourraient être plus efficaces.
« Notre étude aurait des implications pour la thérapie ciblée, car différents sous-types semblent reposer sur des oncogènes ou des voies distincts », a déclaré le Dr Chad Creighton, auteur correspondant de l’étude et professeur au Baylor College of Medicine au Texas. « Par conséquent, certaines thérapies peuvent mieux fonctionner pour certains patients que pour d’autres, comme l’indique le sous-type de la tumeur. »
« Lorsque nous disposions de données moléculaires pour la métastase et la tumeur initiale du même patient, nous avons constaté que dans la plupart des cas, le sous-type de métastase différait de celui de la tumeur initiale appariée », a-t-il ajouté. « Nos résultats pourraient suggérer des pistes pour de futures approches de médecine personnalisée, pour traiter la tumeur en fonction de la vulnérabilité des voies révélée par son profil moléculaire. Dans le même temps, des thérapies combinées peuvent être nécessaires pour traiter à la fois la tumeur initiale et toutes les cellules métastatiques potentielles, réduisant ainsi le développement de la résistance thérapeutique.
Sommaire
Profilage de l’expression génique
Les métastases sont la principale cause de décès par cancer, représentant environ 90 % des décès par cancer. Cependant, les voies moléculaires et les mécanismes sous-jacents aux métastases ne sont pas entièrement compris.
Le cancer se caractérise par des altérations de l’expression des gènes, y compris ceux impliqués dans la croissance cellulaire, le métabolisme, la fonction immunitaire et la prolifération.
Cela peut être dû à des mutations du gène codant pour des protéines impliquées dans ces fonctions cellulaires ou des facteurs de transcription qui régulent l’expression de ces gènes. Outre de petits changements dans la séquence des gènes, le cancer se caractérise également par le gain ou la perte du nombre de copies de gènes.
Les cancers peuvent être classés en différents types selon leur localisation d’origine et leur histologie, c’est-à-dire le type de tissu d’où provient la tumeur.
Plus récemment, les scientifiques ont également utilisé des différences dans les profils d’expression génique pour distinguer les sous-types de cancer qui couvrent divers types de cancer définis par le site d’origine et les caractéristiques histologiques.
Une étude précédente a démontré que 32 types différents de cancers primitifs classés selon leur site d’origine et leur histologie pouvaient être divisés en 10 sous-types différents en fonction des différences dans leurs profils d’expression génique.
De même, quelques mécanismes moléculaires sont considérés comme sous-jacents aux métastases, qui sont partagées par différents types de cancer classés par site ou origine et histologie. Cependant, la plupart des études ont examiné le profil moléculaire d’un seul type de cancer.
La catégorisation des tumeurs en fonction de leurs profils d’expression génique peut permettre l’utilisation de traitements ciblant les voies moléculaires spécifiques exprimées par une tumeur particulière.
Défis liés au profilage de l’expression génique
L’un des défis associés à la détermination du profil d’expression génique des cellules cancéreuses chez l’homme est de différencier le cancer des cellules non cancéreuses.
Plus précisément, les tumeurs solides contiennent non seulement des cellules malignes, mais également des tissus non malins, connus sous le nom de
Ainsi, les échantillons de tissus de patients cancéreux utilisés pour analyser les profils d’expression génique contiennent à la fois des cellules non cancéreuses et des cellules cancéreuses. L’incapacité à faire la distinction entre ces cellules peut conduire à des données inexactes.
Pour contourner ce problème, les chercheurs ont utilisé un modèle impliquant la transplantation d’une partie du tissu biopsié de patients cancéreux à des rongeurs.
Lors de la transplantation du tissu biopsié, les cellules stromales humaines sont remplacées par le tissu stromal du rongeur, tandis que les cellules cancéreuses humaines continuent à proliférer et à former une tumeur chez le rongeur.
Les cellules cancéreuses humaines transplantées peuvent ensuite être distinguées du tissu stromal de rongeur lors du profilage de l’expression génique. Cette méthode est connue sous le nom de
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé les données de plusieurs études individuelles évaluant le profil d’expression génique des tumeurs métastasées d’un seul type pour délimiter les profils moléculaires des tumeurs métastatiques qui couvrent différents types de cancer.
La présente étude consistait en des données représentant plus de 3 000 patients atteints de cancer, obtenues à partir de 14 études PDX et de 24 études impliquant des patients atteints de tumeurs métastasées. Les cellules cancéreuses dans les études PDX ont été transplantées des patients cancéreux vers un site différent chez la souris et, par conséquent, représentaient une forme de métastase.
Sous-types moléculaires
Les chercheurs ont identifié quatre sous-types distincts dans les ensembles de données PDX et ont ensuite trouvé des sous-types similaires dans la base de données des métastases tumorales des patients.
De plus, à l’aide d’une base de données contenant le profil d’expression génique de près de 1 000 lignées cellulaires et leur réponse aux médicaments anticancéreux, les chercheurs ont pu classer chaque lignée cellulaire selon leur sous-type moléculaire et identifier la réponse des cancers de chaque sous-type aux médicaments anticancéreux.
Le premier sous-type, s1, a montré une expression plus élevée des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN, tels que BRCA2, et le facteur de transcription Myc. Le
Notamment, les tumeurs de sous-type s1 répondaient à la classe de médicaments inhibiteurs du bromodomaine qui peuvent inhiber MYC, dont plusieurs sont actuellement à l’étude. De plus, les tumeurs de sous-type s1 ont également montré un gain du nombre de copies de certaines régions des gènes de réparation de l’ADN.
Les cancers métastatiques appartenant au sous-type s2 ont montré une expression plus élevée de gènes impliqués dans la synthèse et la régulation des prostaglandines. Des études ont montré que la prostaglandine E2 (PGE2) favorise
De plus, des études ont examiné le potentiel des médicaments qui inhibent l’enzyme impliquée dans la synthèse de PGE2 pour le traitement du cancer.
Le sous-type s3 était également associé à une expression accrue des gènes de réparation de l’ADN et de ceux impliqués dans les modifications de l’ADN et des chromosomes qui peuvent influencer les schémas d’expression des gènes.
De plus, les cancers métastatiques appartenant au sous-type s3 ont montré une expression plus élevée du facteur de transcription EZH2 et des gènes régulés par EZH2. Notamment, EZH2 est impliqué dans la modification de l’ADN étant surexprimé dans de nombreux cancers. Actuellement, différents types d’inhibiteurs d’EZH2 sont étudiés dans le cadre d’essais cliniques en cours impliquant différents types de cancer.
Les tumeurs de sous-type s3 ont également montré une expression élevée du gène lié au cancer BCL-2 qui régule la mort cellulaire et ont montré une augmentation du nombre de copies de ce gène. Conformément à cela, les lignées cellulaires présentant un profil moléculaire de sous-type s3 répondaient également aux inhibiteurs de BCL-2 et EZH-2.
Les tumeurs de sous-type s3 ont également montré une surexpression du gène TERT, ce qui peut conduire à l’immortalisation des cellules cancéreuses. Conformément à cela, certaines lignées cellulaires de sous-type S3 étaient sensibles aux inhibiteurs de TERT.
Les cancers de sous-type s4 ont montré une expression plus élevée de protéines impliquées dans la régulation du système immunitaire, y compris les protéines de point de contrôle immunitaire. Cela pourrait potentiellement permettre de traiter les tumeurs s4 avec des médicaments ciblant le système immunitaire, tels que
Pour certains des participants à l’étude, les chercheurs disposaient des profils d’expression génique pour la tumeur du site primaire et le site métastatique.
Ils ont découvert que le sous-type moléculaire de la tumeur pouvait différer entre la tumeur primaire et la tumeur métastasée, indiquant que la tumeur modifiait les schémas d’expression génique au nouveau site après la métastase. Dans de tels cas, différents traitements spécifiques à la tumeur primaire et métastasée seraient nécessaires.
Réaction à l’étude sur le cancer
Le Dr Manmeet Ahluwalia, chef de l’oncologie médicale des tumeurs solides, directeur adjoint et directeur scientifique du Miami Cancer Institute, qui fait partie de Baptist Health South Florida, qui n’a pas participé à l’étude, a déclaré: «Qu’est-ce qu’une découverte très intéressante de cet article est qu’il y a un changement de sous-type, ce qui implique que le site métastatique peut être différent de la tumeur primaire.
« Cela implique qu’il faut effectuer des biopsies tumorales ou profiter de biopsies liquides sur des patients atteints de cancers qui sont traités avec des thérapies, car il y a une évolution clonale du cancer au fil du temps (en particulier sous pression thérapeutique) », a déclaré Ahluwalia. Nouvelles médicales aujourd’hui. « A l’ère de la médecine de précision, il est nécessaire d’effectuer des biopsies tumorales et/ou des biopsies liquides lorsqu’il existe un nouveau site métastatique pour étudier les mécanismes de résistance. »
Le Dr Santosh Kesari, neurologue et neuro-oncologue certifié, actuellement président et professeur du Département de neurosciences translationnelles et de neurothérapie du Saint John’s Cancer Institute en Californie, et directeur médical régional du Research Clinical Institute of Providence Southern California, qui n’était pas impliqué dans l’étude, a déclaré: « Cette étude a analysé 4 000 tumeurs de 3 000 patients et identifié quatre sous-types distincts basés sur le profilage de l’ARN et, remarquablement, n’étaient pas liés à l’origine de la tumeur. »
« Cette nouvelle compréhension des sous-types de métastases basée sur le profilage transcriptionnel nous donne un aperçu sur un meilleur traitement des maladies métastatiques basé sur cette classification par rapport à la base uniquement sur le tissu d’origine d’origine », a déclaré Kesair. Nouvelles médicales aujourd’hui.
