Plusieurs virus tels que le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV), le syndrome respiratoire du Moyen-Orient-CoV (MERS-CoV) et le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) appartiennent à la famille des coronaviridae -virus à ARN à brins qui infectent les amphibiens, les oiseaux et les mammifères.
L’agent causal de la pandémie actuelle de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est le SRAS-CoV-2. Malgré de nombreuses similitudes, il existe des différences dans la séquence génomique, la fonction et la structure entre ces coronavirus.
Comprendre le mode d’infection et identifier les sites d’interaction virus-hôte de ces trois coronavirus est extrêmement important pour le développement de thérapies potentielles. Par conséquent, une étude détaillée des protéines virales individuelles est cruciale.
Des études antérieures ont révélé l’importance des protéines virales individuelles pour la pathogénicité et de nombreuses autres fonctions. Certaines des fonctions incluent l’initiation du cycle de réplication du virus et la promotion de l’expression des gènes du virus au sein de l’hôte, la saisie de la fonction du protéasome de l’hôte, l’évasion de la réponse immunitaire de l’hôte, etc.
Compte tenu de l’importance des protéines individuelles, une nouvelle revue a été publiée dans la revue Biologie moléculaire et cellulaire, qui comprenait des recherches disponibles via Pubmed avant la mi-février 2021.
Dans le génome du SRAS-CoV-2, le cadre de lecture ouvert (Orf)1ab, est le plus grand gène situé à l’extrémité 5′ et code pour les polyprotéines PP1ab et PP1a. Ces polyprotéines sont clivées en 16 protéines non structurelles, c’est-à-dire Nsp1-16, tandis que les gènes de la séquence d’extrémité 3′ codent pour quatre protéines structurelles, à savoir pointe (S), enveloppe (E), membrane (M) et nucléocapside ( N) et huit protéines accessoires supplémentaires.
Les auteurs de la revue ont regroupé les protéines virales en trois catégories, (a) entrée dans l’hôte, (b) auto-action et (c) interaction avec l’hôte. De plus, les protéines individuelles du SRAS-CoV-2 sont évaluées pour être soit directement ciblées par les médicaments, soit pour bloquer les interactions virus-hôte.
Hôte-entrée
Plusieurs études sont disponibles et se concentrent sur l’interaction entre la membrane hôte et le pic SARS-CoV-2. Cette interaction est corrélée à la transmission et à l’infectiosité.
En un mot, la protéine de pointe du virus interagit avec la membrane plasmique de l’hôte, après quoi l’enzyme protéase permet la fusion de la membrane. Par la suite, le virus parvient à entrer dans la cellule hôte. Le SARS-CoV et le SARS-CoV-2 utilisent tous deux le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) de l’hôte, mais la protéine de pointe MERS-CoV interagit avec le récepteur de la dipeptidyl peptidase (CD26) de l’hôte pour entrer.
Les auteurs suggèrent que NRP1 est un cofacteur important et pourrait initier l’entrée du virus dans la cellule hôte avec une faible expression de l’ACE2 (par exemple, l’épithélium olfactif). Ce cofacteur améliore la capacité du SARS-CoV-2 à infecter différents types de cellules et tissus.
Auto-agissant
Comme les virus dépendent du mécanisme cellulaire de l’hôte pour la traduction et la réplication, plusieurs protéines virales sont modifiées pour interagir avec les protéines de l’hôte.
Ces protéines modifiées ciblent les voies moléculaires de la cellule hôte et la rendent favorable à son développement. Certaines des protéines virales basées sur la réplication sont la cystéine protéase de type papaïne (PLpro) codée dans Nsp3 et la protéase de type 3-chymotrypsine (3CLpro) codée par Nsp5. Nsp13 possède des activités NTPase et ARN hélicase, qui impliquent le traitement de l’ARN viral, c’est-à-dire la réplication, la transcription, la traduction et l’encapsidation.
Le complexe ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp) est un autre facteur vital codé par le virus pour la réplication. La relecture lors de la réplication de l’ARN est effectuée par Nsp14.
Interagir avec l’hôte
Les virus dépendent principalement de la machinerie des cellules hôtes pour leur survie. Seules quelques protéines structurelles comme la protéine de pointe interagissent avec ACE2/TMPRSS2/Furin pour entrer dans la cellule hôte. La majorité des interactions virus-hôte se produisent de manière intracellulaire, et ces interactions se concentrent sur la prise en charge des systèmes cellulaires hôtes.
Les protéines virales dont la fonction principale est associée à la réplication virale sont généralement hautement conservées. Cependant, les protéines dont la fonction est l’évasion immunitaire de l’hôte ne sont pas conservées car elles doivent constamment s’adapter pour contrer les nouvelles tactiques de protection de l’hôte.
De plus, le blocage des protéines spécifiques du virus est favorable car il est moins susceptible de générer des effets secondaires puisque les systèmes hôtes ne porteraient pas de protéines homologues.
La majorité des recherches ont indiqué que les inhibiteurs de PLpro (Nsp3) peuvent bloquer l’activité PLpro du SARS-CoV-2. Le VIR250 et le VIR251 sont signalés comme deux nouveaux composés capables d’inhiber spécifiquement l’activité de la protéase du SARS-CoV et du SARS-CoV-2, mais pas du MERS-CoV.
Des études in vitro ont révélé que GRL-0496 et GC376 peuvent inhiber efficacement le SRAS-CoV 3CLpro. Le remdesivir, un antiviral à large spectre, était le seul médicament approuvé pour le traitement du COVID-19, mais plus récemment, les chercheurs ont trouvé peu ou pas d’effet sur la progression de la maladie.
Une étude a estimé qu’environ 40% des protéines interagissant avec le SRAS-CoV-2 étaient liées aux compartiments endomembranaires de l’hôte ou aux voies de trafic des vésicules.
En comparant les réseaux d’interaction avec les profils pharmacologiques à l’aide d’une bibliothèque d’agents pharmacologiques, environ 69 composés ont été identifiés qui ciblent 62 interactions virus-protéine hôte.
Des études in vitro de ces médicaments ont montré que l’inhibition de l’interaction ciblée par le virus avec les voies de traduction et les récepteurs sigma-1 et sigma-2 était la plus prometteuse.
L’un des candidats prometteurs, en cours d’essai clinique, est l’indométacine, un agent anti-inflammatoire qui cible la Nsp7-PGES-2.
D’autres candidats potentiels sont la chlorpromazine, l’amiodarone, le tamoxifène et le propanolol, qui ciblent tous Nsp6-SIGMAR1. Actuellement, l’inhibiteur de tyrosine kinase fait l’objet d’essais cliniques pour le traitement du COVID-19.
Les auteurs de cette étude pensent que la compréhension des protéines virales individuelles et de leur interaction avec l’hôte pourrait aider à identifier des médicaments plus efficaces pour renforcer le système immunitaire du patient.
