L’atteinte hépatique d’origine médicamenteuse (DILI) est une réaction indésirable à l’ingestion d’un médicament, qui peut apparaître à la fois au stade du développement, lors de son utilisation clinique et même après avoir été approuvée en tant que médicament. C’est la principale cause d’insuffisance hépatique aiguë en Europe et aux Etats-Unis, et son incidence a augmenté du fait de la polypharmacie qui va de pair avec l’allongement de la durée de vie de la population, et de l’utilisation prolongée de parapharmacie ou de produits à base de plantes. .
L’hépatite induite par les médicaments se présente sous trois formes cliniquement différenciées. Avec une prédominance des lésions hépatocellulaires et la mort des lymphocytes, sous forme de cholestase (diminution du flux biliaire) ou sous un schéma mixte. L’imprévisibilité de cette pathologie, sa pertinence clinique, son diagnostic déficient et l’absence de marqueurs pronostiques représentent un problème de santé. L’hépatite médicamenteuse n’est pas diagnostiquée directement en mesurant certains paramètres spécifiques de la maladie, mais elle l’est toujours par des critères diagnostiques d’exclusion – après avoir écarté les autres causes possibles.
Le groupe de recherche du Groupe mixte de l’Université de Valence-IIS La Fe pour l’hépatologie expérimentale et la transplantation hépatique, dirigé par le professeur José Vicente Castell, et intégré au CIBEREHD, a abordé cette question en combinant sa trajectoire d’étude de l’hépatotoxicité causée par les médicaments, avec le utilisé de la technologie omique avancée. Cette étude est unique, car c’est la première fois que l’on utilise la métabolomique, ou l’étude des modifications des métabolites qui ont lieu dans un échantillon biologique du sang des patients, en l’occurrence, lors d’une maladie du foie.
Analyse de données et modélisation
L’article ‘Analyse métabolique pour discriminer les phénotypes de lésions hépatiques induites par les médicaments (DILI)’, publié dans la revue ‘Archives of Toxicology’, comprend une étude observationnelle longitudinale menée sur 79 patients atteints de DILI, diagnostiqués et recrutés sur trois ans dans le La Fe hôpital, dans le cadre du projet européen HECATOS, dans lequel l’Université de Valence a joué un rôle important.
Grâce à l’analyse métabolomique d’échantillons sanguins de ces patients, obtenus au cours de leur processus hépatique jusqu’à leur rétablissement complet (semaines/mois), ils ont évalué des centaines de métabolites dans le plasma, les molécules qui font partie du métabolisme des cellules hépatiques.
Cela a permis d’obtenir une grande quantité d’informations qui, dûment traitées à l’aide de modèles mathématiques bioinformatiques, « ont permis d’identifier un groupe de métabolites qui, en tant que signature ou empreinte analytique, se sont avérés être caractéristiques et discriminants du phénotype et de la gravité. de la maladie », déclare Guillermo Quintás, premier signataire de l’étude.
L’étude révèle et soutient l’existence de biomarqueurs métaboliques pertinents pour les phénotypes cholestatiques et hépatocellulaires de DILI. La mesure de ces biomarqueurs permet d’établir le niveau d’atteinte hépatocellulaire, de cholestase ou le niveau de récupération qu’un patient présente au moment du prélèvement.
Toutes les informations obtenues à partir de chaque échantillon de chaque patient ont été condensées par les auteurs sous forme de diagrammes graphiques ternaires directement et facilement interprétables.
Chacun des sommets du triangle représente le niveau de dommage hépatocellulaire ou cholestatique ou le niveau de récupération d’un patient à un moment donné. Les informations obtenues à partir du métabolome permettent de placer au sein dudit diagramme ternaire un point qui représente le patient et dont la distance aux sommets indique le phénotype du DILI et sa sévérité. »
José Vicente Castell, chercheur principal et promoteur de cette initiative scientifique, Asociacion RUVID
« Représenter les données de l’analyse métabolomique dans le diagramme ternaire et tout au long du processus hépatique nous permet de visualiser très intuitivement l’évolution de la maladie et le niveau de récupération », explique Isabel Conde, qui était en charge du recrutement et du diagnostic des patients atteints de DILI. .
Cette façon d’aborder l’étude des patients atteints de DILI, en utilisant la métabolomique, est totalement innovante et offre des avantages par rapport à la façon actuelle de diagnostiquer et de suivre ces patients. Cette stratégie ouvre la voie à un diagnostic plus direct et spécifique, et à un suivi précis des hépatites médicamenteuses ou DILI, ainsi qu’à l’établissement du niveau de récupération fonctionnelle du foie lésé, au-delà de la simple absence de marqueurs enzymatiques dans le sang. .
« Cette étude est une réalisation de premier ordre dans le cadre des objectifs du projet européen HECATOS », déclare Jos Kleinjans, de l’Université de Maastricht, coordinateur du projet européen et auteur de l’étude.
