Une méthode thérapeutique pour exploiter le système immunitaire de l’organisme afin de se protéger contre les lésions cérébrales est publiée aujourd’hui par des chercheurs du programme de recherche en immunologie de l’Institut Babraham. La collaboration entre le professeur Adrian Liston (Babraham Institute) et le professeur Matthew Holt (VIB et KU Leuven ; i3S-Université de Porto) a produit un système d’administration ciblé pour augmenter le nombre de cellules immunitaires anti-inflammatoires spécialisées spécifiquement dans le cerveau pour limiter l’inflammation et les dommages. Leur système de délivrance spécifique au cerveau protégeait contre la mort des cellules cérébrales à la suite d’une lésion cérébrale, d’un accident vasculaire cérébral et dans un modèle de sclérose en plaques. La recherche est publiée aujourd’hui dans la revue Immunologie naturelle.
Les lésions cérébrales traumatiques, comme celles causées lors d’un accident de voiture ou d’une chute, sont une cause importante de décès dans le monde et peuvent entraîner des troubles cognitifs et une démence durables chez les personnes qui survivent. L’une des principales causes de cette déficience cognitive est la réponse inflammatoire à la blessure, avec un gonflement du cerveau causant des dommages permanents. Alors que l’inflammation dans d’autres parties du corps peut être traitée thérapeutiquement, mais dans le cerveau, elle est problématique en raison de la présence de la barrière hémato-encéphalique, qui empêche les molécules anti-inflammatoires courantes d’atteindre le site du traumatisme.
Le professeur Liston, chef de groupe senior du programme d’immunologie de l’Institut Babraham, a expliqué leur approche : « Notre corps a sa propre réponse anti-inflammatoire, les cellules T régulatrices, qui ont la capacité de détecter l’inflammation et de produire un cocktail d’anti-inflammatoires naturels. Malheureusement, il y a très peu de ces cellules T régulatrices dans le cerveau, elles sont donc submergées par l’inflammation suite à une blessure Nous avons cherché à concevoir une nouvelle thérapeutique pour booster la population de cellules T régulatrices dans le cerveau, afin qu’elles puissent gérer l’inflammation et réduire les dommages causés par une blessure traumatique. »
L’équipe de recherche a découvert que le nombre de lymphocytes T régulateurs était faible dans le cerveau en raison d’un approvisionnement limité en l’interleukine 2, molécule de survie cruciale, également connue sous le nom d’IL2. Les niveaux d’IL2 sont faibles dans le cerveau par rapport au reste du corps car il ne peut pas passer la barrière hémato-encéphalique.
Ensemble, l’équipe a conçu une nouvelle approche thérapeutique qui permet de produire plus d’IL2 par les cellules cérébrales, créant ainsi les conditions nécessaires à la survie des cellules T régulatrices. Un système de «livraison de gènes» basé sur un vecteur viral adéno-associé (AAV) a été utilisé: ce système peut en fait traverser une barrière hémato-encéphalique intacte et délivrer l’ADN nécessaire au cerveau pour produire davantage d’IL2.
Commentant les travaux, le professeur Holt, du VIB et de la KU Leuven, a déclaré : « Pendant des années, la barrière hémato-encéphalique a semblé être un obstacle insurmontable à l’administration efficace de produits biologiques au cerveau. Notre travail, en utilisant les dernières technologies virales technologie vectorielle, prouve que ce n’est plus le cas ; en fait, il est possible que, dans certaines circonstances, la barrière hémato-encéphalique puisse s’avérer thérapeutiquement bénéfique, servant à empêcher la « fuite » de produits thérapeutiques dans le reste du corps . »
La nouvelle thérapeutique conçue par les équipes de recherche a pu augmenter les niveaux de la molécule de survie IL2 dans le cerveau, jusqu’aux mêmes niveaux trouvés dans le sang. Cela a permis au nombre de cellules T régulatrices de s’accumuler dans le cerveau, jusqu’à 10 fois plus élevé que la normale. Pour tester l’efficacité du traitement dans un modèle de souris qui ressemble étroitement aux accidents de lésions cérébrales traumatiques, les souris ont reçu des impacts cérébraux soigneusement contrôlés, puis traitées avec le système de délivrance du gène IL-2. Les scientifiques ont découvert que le traitement était efficace pour réduire la quantité de lésions cérébrales consécutives à la blessure, évaluée en comparant à la fois la perte de tissu cérébral et la capacité des souris à effectuer des tests cognitifs.
Voir les cerveaux des souris après la première expérience a été un « moment d’eurêka » – nous avons immédiatement pu voir que le traitement réduisait la taille de la lésion. »
Dr Lidia Yshii, auteur principal, professeur associé à la KU Leuven
Reconnaissant le potentiel plus large d’un médicament capable de contrôler l’inflammation cérébrale, les chercheurs ont également testé l’efficacité de l’approche dans des modèles murins expérimentaux de sclérose en plaques et d’accident vasculaire cérébral. Dans le modèle de la sclérose en plaques, le traitement des souris pendant les premiers symptômes a empêché une paralysie sévère et a permis aux souris de récupérer plus rapidement. Dans un modèle d’AVC, des souris traitées avec le système de délivrance du gène IL2 après un AVC primaire étaient partiellement protégées contre les AVC secondaires survenant deux semaines plus tard. Dans une étude de suivi, toujours en cours d’examen par les pairs, l’équipe de recherche a également démontré que le traitement était efficace pour prévenir le déclin cognitif chez les souris vieillissantes.
« En comprenant et en manipulant la réponse immunitaire dans le cerveau, nous avons pu développer un système de délivrance de gènes pour l’IL2 en tant que traitement potentiel de la neuroinflammation. Avec des dizaines de millions de personnes touchées chaque année et peu d’options de traitement, cela a un réel potentiel pour aider les personnes dans le besoin. Nous espérons que ce système entrera bientôt dans les essais cliniques, essentiels pour tester si le traitement fonctionne également chez les patients. a déclaré le professeur Liston.
Le Dr Ed Needham, consultant en soins neurocritiques à l’hôpital d’Addenbrooke qui ne faisait pas partie de l’étude, a commenté la pertinence clinique de ces résultats : « Il existe un besoin clinique urgent de développer des traitements qui peuvent prévenir les lésions secondaires qui surviennent après un traumatisme cérébral. Il est important de noter que ces traitements doivent être sûrs pour être utilisés chez les patients gravement malades qui présentent un risque élevé d’infections potentiellement mortelles. Les médicaments anti-inflammatoires actuels agissent sur l’ensemble du système immunitaire et peuvent donc augmenter la sensibilité des patients à de telles infections. Un progrès passionnant dans cette étude est que, non seulement le traitement peut réduire avec succès les lésions cérébrales causées par l’inflammation, mais il peut le faire sans affecter le reste du système immunitaire du corps, préservant ainsi les défenses naturelles nécessaires pour survivre à une maladie grave.
